11 月 30 日，卫材和渤健宣布，在加州旧金山举行的 2022 年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，卫材将公布仑卡奈单抗（Lecanemab/BAN2401）大型全球 III 期验证性 Clarity AD 临床研究的结果。

试验药物仑卡奈单抗是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的阿尔茨海默病（AD）所致轻度认知障碍（MCI）和轻度 AD(统称为早期 AD) 的抗淀粉样蛋白 (Aβ) 原纤维抗体。

Clarity AD 研究设计

卫材 Clarity AD 是一项全球验证性 III 期安慰剂对照、双盲、平行组、随机试验，在北美、欧洲和亚洲的 235 个研究中心纳入了 1,795 例早期 AD 患者 (仑卡奈单抗组:898 例；安慰剂组:897 例)。

按 1∶1 将患者随机分组，两组分别接受每两周一次的 10 mg/kg 静脉给药的安慰剂或仑卡奈单抗治疗，并根据临床亚组 (AD 或轻度 AD 引起的 MCI)、基线时是否给予已获批的 AD 对症治疗药物 (如乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚或联用这两种药物)、ApoE4 携带状态和地理区域对随机化进行分层分析。患者纳入标准包括但不限于高血压、糖尿病、心脏病、肥胖、肾脏疾病和抗凝药物治疗。

由于卫材在 Clarity AD 研究中采用了多元化的招募策略，美国随机分组的患者中分别有 4.5% 和 22.5% 的非裔与西班牙裔。

研究主要终点是临床痴呆综合评定量表 1 (CDR-SB，Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) 和整体认知与功能量表评分较基线的变化值，关键次要终点是淀粉样正电子发射断层扫描 (PET) Centiloids、AD 评估量表-认知功能子表 14 (ADAS-Cog142)、AD 综合评分 (ADCOMS3) 和阿尔兹海默病协作研究组 MCI 日常活动表 (ADCS MCI-ADL4) 较基线的变化值。

此外，在可选亚组研究中评估了通过 tau PET (n = 257) 和 AD 病理的脑脊液 (CSF) 生物标志物 (n = 281) 测量的脑 tau 病理学的纵向变化。

Clarity AD 有效性结果

仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗 18 个月后，主要终点 CDR-SB 较基线的平均变化分别为 1.21 和 1.66 分。仑卡奈单抗治疗 18 个月较安慰剂显著改降低体认知与功能量表评分 0.45 分（95% 置信区间 (CI)：-0.67～ -0.23；P = 0.00005），降幅达 27%。

从治疗 6 个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的绝对差每 3 个月增加 1 次，治疗组的 CDR-SB 较基线有高度统计学显著差异（所有 p 值均＜0.01，如下图）。

主要终点 CDR-SB 变化值（18 个月）

相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异（p＜0.001）。在淀粉样 PET 亚组试验中，仑卡奈单抗治疗组自治疗 3 个月开始就显著减轻淀粉样斑块负担。治疗组和安慰剂组的 Centiloids 平均变化值分别为-55.5 和 3.6

（平均差: -59.1 [95%CI: -62.6, -55.6]；P<0.00001）。基于 ADAS-Cog14 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 26% 的认知功能减退（平均差: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P = 0.00065）。

基于 ADCCOMS 评估，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 24% 的疾病进展（平均差：-0.050 [95% CI: -0.074,-0.027；P = 0.00002]）。基于 ADCS MCI-ADL 评分，仑卡奈单抗治疗 18 个月后延缓了 37% 的日常生活能力减退（平均差: 2.016 [95%CI：1.208, 2.823]；P<0.00001）。

此外，主要分层分析显示，在所有疾病分期亚组中（AD 所致 MCI 或轻度 AD）、ApoE4 携带（未携带或携带）、是否联用已获批的 AD 对症治疗药物以及所属地理区域（北美洲、亚洲或欧洲），仑卡奈单抗治疗 18 个月的 CDR-SB、ADAS-Cog14 和 ADCS MCI-ADL 改善结果均一致。

Clarity AD 安全性结果

仑卡奈单抗治疗组最常见的不良事件（＞10%）是注射部位反应（仑卡奈单抗：26.4%；安慰剂：7.4%）、ARIA-H(合并脑微出血、大量脑出血和表面铁沉积症；仑卡奈单抗：17.3%；安慰剂：9.0%)、ARIA-E（水肿/渗出性改变；仑卡奈单抗：12.6%；安慰剂：1.7%）、头疼（仑卡奈单抗：11.1%；安慰剂：8.1%）以及跌倒（仑卡奈单抗：10.4%；安慰剂：9.6%）。注射部位反应绝大部分为轻中度（1～2 级:96%），且主要发生于首次给药时（75%）。

在 18 个月的双盲试验期间，仑卡奈单抗组和安慰剂的死亡率分别为 0.7% 和 0.8%，没有发现与仑卡奈单抗治疗或淀粉样蛋白相关的影像学异常 (ARIA) 相关的死亡。分别有 14% 和 11.3% 的仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组的患者发现严重不良事件。治疗组与安慰剂组治疗期间报告的不良事件（TEAE）发生率分别为 88.9% 和 81.9%，TEAE 所致治疗组与安慰剂组的停药率分别为 6.9% 和 2.9%。

总体上，根据 II 期试验结果，仑卡奈单抗的 ARIA 发病率符合预期范围。在影像学上 ARIA-E 事件主要表现为轻中度 (占 ARIA-E 患者的 91%) 或无症状 (占 ARIA-E 患者的 78%)，且主要见于治疗前 3 个月内 (占 ARIA-E 患者的 71%)，并在检测出 ARIA-E 后 4 个月内自行缓解 (占 ARIA-E 患者的 81%)。

2.8% 接受仑卡奈单抗治疗的有症状 ARIA-E 患者中，最常见头痛、视觉障碍和意识错乱。在仑卡奈单抗组和安慰剂组中，有症状 ARIA-H 的发生率分别为 0.7% 和 0.2%。在仑卡奈单抗 (8.9%) 和安慰剂 (7.8%) 之间，未观察到单独 ARIA-H (即在未发生 ARIA-E 的参与者中发生 ARIA-H) 失衡。与 ApoE4 携带者相比，ARIA-E 和 ARIA-H 在 ApoE4 非携带者中更少见，而 ApoE4 纯合子携带者较 ApoE4 杂合子携带者发生频率更高。

在核心研究和随后的开放标签扩展研究中，安慰剂组 (1/897) 和仑卡奈单抗组 (2/1608) 合并脑出血的死亡率均为 0.1%，其中接受仑卡奈单抗治疗的 2 例患者死亡发生在开放标签扩展研究中。2 例患者均存在明显的合并症以及抗凝治疗导致的大出血或死亡的危险因素。因此，研究者评估认为该死亡病例与仑卡奈单抗治疗无关。

Clarity AD 研究影像学、血清和 CSF
生物标志物评估结果

评估了仑卡奈单抗治疗后的淀粉样蛋白、tau 蛋白和神经变性的影像学、血清和 CSF 生物标志物。

仑卡奈单抗治疗后，CSF 和血清淀粉样蛋白生物标志物 Aβ 42/40 比率提示早期和持续的逆转淀粉样蛋白的作用。仑卡奈单抗治疗 18 个月后，平均淀粉样蛋白 PET 为 22.99 Centiloids，低于淀粉样蛋白的阳性阈值（30 Centiloids）。

Tau 生物标志物评估提示，清除淀粉样蛋白可改善 CSF 和血清 p-tau (p-tau181) 水平，而 p-tau 是 AD 病理通路中淀粉样蛋白的下游生物标志物。Tau 蛋白 PET 分析表明，与安慰剂相比，仑卡奈单抗治疗延缓了颞叶内的 Tau 蛋白沉积，并改善了总 Tau 蛋白 (t-tau) 沉积。

根据神经变性的生物标志物评估，仑卡奈单抗改善了血清胶质纤维酸性蛋白 (GFAP，星形胶质细胞活化的标志物) 和 CSF 神经颗粒素 (突触功能障碍的标志物)，且经治疗后均恢复至正常水平，而仑卡奈单抗和安慰剂之间的 CSF 或血清神经纤维轻链无显著差异。

Clarity AD 结果

阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，严重影响患者及其家属。随着全球人口老龄化的加剧，AD 已成为社会和医疗系统的一个重大问题，急需作用于疾病病理生理机制的新型治疗药物。早期 AD 的治疗目标是对认知功能、日常生活活动和精神症状产生持续影响，通过减缓疾病进展使患者维持更久的独立性，改善或维持生活质量。

在卫材的验证性Ⅲ期研究 Clarity AD 中，仑卡奈单抗在不同认知和功能量表以及亚组 (人种、民族、合并症) 之间证实了结果的一致性。根据 CDR 评估，仑卡奈单抗治疗使疾病进展位下一阶段的风险降低了 31%（风险比：0.69）。

基于观察到的数据和外推至 30 个月的 CDR-SB 进行的斜率分析表明，仑卡奈单抗治疗 25.5 个月相当于安慰剂 18 个月时的水平，这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达 7.5 个月。基于Ⅱ期试验数据的模拟模型提示，仑卡奈单抗可能将疾病进展速度减缓 2.5 ～ 3.1 年，帮助患者可以更久的维持在 AD 的早期阶段。此外，仑卡奈单抗还能维持患者健康相关的生活质量，减轻照料者的负担（减少评分恶化 23-56%）。

认知和功能、疾病进展、健康相关的生活质量以及照料者负担等方面的证据共同表明，仑卡奈单抗治疗可为患者、照料者、临床医生和社会带来有积极的益处。

仑卡奈单抗的全球开发和监管提交由卫材主导，而产品则由卫材和渤健共同商业化和推广，其中卫材拥有最终决策权。