新冠疫情一轮又一轮肆虐，俨然已经成为了所有人生活中挥之不去的关键词之一。疫苗、中和抗体、小分子化药……药企和研究机构争分夺秒开发和迭代新药，以应对持续变化的疫情环境。

在已经过去的 2021 年度，辉瑞/BioNTech 的新冠疫苗以 367.8 亿美元的全球销售额荣登「药王」宝座，吉利德的瑞德西韦销售额也大涨 98%，收入 55.6 亿美元。随着 Paxlovid、Molnupiravir 等小分子药物的逐渐获批，其价值也将逐渐展现。 据 Insight 数据库，目前针对 COVID-19 的小分子化药开发在 3CLPRO、 RDRP 靶点密集扎堆，本文我们将简单概览 TOP 靶点们的研发进展。

全球在研 COVID-19 化药靶点分布情况

数据来自：Insight 数据库 全球新药（http://db.dxy.cn/v5/home/）
*仅筛选已有靶点披露的新药项目，不包括改良新和类似药/仿制药

3CL 蛋白酶

3CL 蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶，是新型冠状病毒复制必须的关键蛋白酶，且结构和功能较为保守，是抗新冠病毒小分子药物开发的重要靶点，相关小分子治疗药物具有效果好、广谱性、安全性好的优点。

这一靶点的典型代表是辉瑞的 PF-07321332，该成分与低剂量抗逆转录病毒药物利托那韦（Ritonavir）共同构成了口服复方制剂 Paxlovid 。Paxlovid 的疗效主要基于 3CL 蛋白酶抑制剂 PF-07321332 对新冠复制的抑制，利托那韦则用以减缓该成分的代谢或分解，使其在体内以更高浓度保持更长时间的活性。

Paxlovid 在去年 11 月公布了 2/3 期临床 EPIC-HR 研究数据，减少新冠肺炎非住院患者住院或死亡率 89%，一度引起轰动。12 月 22 日，美国 FDA 迅速对该药授予了 EUA 批准，用于高危成人和 12 岁及以上体重至少 40 公斤的高危儿科患者，这是该药全球首次获批；今年 2 月，国内 NMPA 也迅速批准 Paxlovid 进口。

尽管获批时间尚短，Paxlovid 已经成为业内乃至大众耳熟能详的重磅药物，其国内代理权、CMO 合作订单等都屡屡带来热议。这既基于 Paxlovid 突出疗效，也基于该药能给企业带来的极高收益。据辉瑞 2021 年报，预计 2022 年底将实现 1.2 亿疗程产能，实现超 220 亿美元的高收入。

据 Insight 全球新药库 显示，全球共 28 个 3CL 蛋白酶在研，除 Paxlovid 外，盐野义的 Ensitrelvir 也已经在日本提交了上市申请，另有 4 款药物处于临床 II 期开发，6 款药物处于临床 I 期开发。近期频繁的相关交易带来了早期临床前项目合作的不断涌现，15 个产品在临床前开发阶段，随时向临床试验发期冲击。

盐野义制药的 Ensitrelvir（S-217622）是仅次于辉瑞进度排位第 2 的 3CL 蛋白酶抑制剂，2022 年 2 月 25 日已经在日本提交上市申请。

据 Insight 数据库显示，Ensitrelvir 和其他新冠药物研发一样推进极快。盐野义在 2021 年 7 月启动了该药的 I 期临床（JPRN-jRCT2031210202），9 月启动 II/III 期临床（JPRN-jRCT2031210350），2022 年 3 月启动 III 期临床（NCT05305547）。盐野义表示，该药可单药给药，潜在疗效和安全性有望更优，公司已经推动 Ensitrelvir 的商业化生产，4 月份期实现 1000 万人份/年的产能。

而国内企业中，先声药业 2021 年 11 月与上海药物所合作引进了候选药物 SIM0417 ，在 2022 年 4 月 7 日启动 I 期临床；云顶新耀在今年 1 月超 2 亿美元从新加坡实验药物研发中心（EDDC）获得 EDDC-2214 的全球权益；君实生物合作苏州旺山旺水生物医药开发了 VV993；歌礼制药 ASC11 临床前数据也已公布，预计下半年递交 IND 申请……谁将脱颖而出成为首款上市来自中国药企的 3CL 蛋白酶抑制剂，让我们拭目以待。

RDRP

RNA 聚合酶抑制剂排位仅次于 3CL 蛋白酶抑制剂，靶点为 RDRP（RNA-dependent RNA polymerase），以默沙东的 Molnupiravir、吉利德的瑞德西韦（Remdesivir）、君实生物/旺山旺水的 VV116 为典型代表。这三款药物目前已经获批上市，其中 VV116 获批于乌兹别克斯坦。

Molnupiravir 公布临床数据早于辉瑞的 Paxlovid，两者几乎前后脚获批，不过其光环似乎被 Paxlovid 夺走，此前中期分析数据和最终数据的差异使 FDA 举行了咨询委员会专家会议投票以决定是否批准，最终 Molnupiravir 以 13:10 的优势赢得了批准。

瑞德西韦 在疫情之初则表现出新冠疗效，2020 年 10 月就获 FDA 批准。2021 年度瑞德西韦已经成为吉利德销售榜首，增长 98% 达到 55.6 亿美元。

国内 VV116 是开发进展最快的新冠口服药物，该药由君实生物和中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部「一带一路」联合实验室）、旺山旺水共同研发。目前，VV116 的 I 期临床数据已经公布，III 期临床试验也完成了首例给药，日前还启动了一项头对头 Paxlovid 的 III 期临床试验，足以体现企业对该药的信心。

据公开资料显示，VV116 临床前在体内外都表现出显著的抗 SARS-CoV-2 作用，对 SARS-CoV-2 原始株和已知重要变异株（Alpha、Beta、Delta 和 Omicron）均表现出抗病毒活性，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。

不过，同靶点其他药物针对新冠肺炎的适应症开发大多集中在临床前。