近年来，生物制药领域的新药层出不穷，给疾病治疗带来新希望的同时，不断攀升的价格也在刷新着大众对药价的认知，尤其在罕见病领域，治疗脊髓性肌萎缩症(SMA）的Zolgensma，一次性治疗费用高达212.5 万美元。

天价药为何成为天价药，一方面与其应用于罕见病领域，患者人数有限有关，另一方面，背后巨大的研发成本，使得企业出于收回成本的考虑将定价提高。这其中，不仅包括企业本身的直接研发成本，还包括使用到相关技术而需要付出的专利许可费用。以Zolgensma为例，诺华官网上关于这个药物有如下描述：

可以看到，Zolgensma获得了NCH、Regenxbio、Genethon、AskBio四个相关专利持有方的许可。经过更进一步的调研，我们发现与Zolgensma相关的专利持有者有着更复杂的关系网。接下来我们将以专利为索引，去了解Zolgensma的诞生过程。

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从图中可以看出Zolgensma关联了医疗、科研和资本多个领域，患者、医生、科学家、药企和投资人都在其中扮演着关键的角色。

一、基础专利（Regenxbio与Upenn）

Zolgensma的治疗方式是将编码人类生存运动神经元（SMN）蛋白的转基因，递送到存在SMN1基因突变的脊髓性肌萎缩症 (SMA）患者体内，从而提高患者体内SMN蛋白的表达，达到治疗SMA的目的。该药物的关键技术在于如何将目的基因成功地送达神经元。因此，Zolgensma采用了Regenxbio公司NAV®基因输送技术平台中的AAV9作为载体，利用病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿过血脑屏障，透过血脑屏障把含有SMN基因的AAV9载体递送至中枢神经系统运动神经元。

AAV9载体技术的诞生，伴随着一起基因治疗领域的悲剧，一位名叫杰西·盖尔辛格（JesseGelsinger）的年轻人在接受宾夕法尼亚大学（Upenn）的詹姆斯·威尔逊（JamesWilson）开发的试验性基因治疗后死亡，这场事故之后，威尔逊将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终发现并推广使用了一些新型腺相关病毒（AVVs），其中包括AAV9。

宾夕法尼亚大学申请了US7906111B2为代表的专利族，该专利保护了一种非天然存在的腺相关病毒(AAV)包括AAV9，公开了AAV9衣壳蛋白的序列，并包含AAV倒末端重复的基因（ITR)。其中国同族CN1856576B已获得了授权。

2009年3 月，威尔逊将AAVs相关的知识产权授予了一家名叫Regenxbio 的新公司，这家公司的目的是将威尔逊的技术投入商业化运作。并且，Regenxbio在宾夕法尼亚大学的专利之外，还申请了US9926574B2为代表的专利族，该专利保护了重组双链自互补人血清型9腺相关病毒(AAV9)载体通过血脑屏障递送目的基因的方法，保护范围覆盖Zolgensma的AAV9载体递送方式，其中国同族CN105087650A目前正在实质审查阶段。

Regenxbio在中国还申请了另外一项保护腺相关病毒(AAV)载体通过局部注射向外周神经系统和/或中枢神经系统递送药物方法的专利，该专利CN106488984B已获得授权。

因此，Regenxbio提供了Zolgensma的诞生过程中最为决定性的技术。

二、核心专利（NCH和AveXis）

Zolgensma的另外一条故事线，同样与一位患者相关。

威尔逊推广新型腺相关病毒（AVVs）的技术之后，其他研究人员利用AAVs，做出了接下来十年中最振奋人心的一些发现。其中，来自俄亥俄州国立儿童医院（NationwideChildren’sHospital，NCH）的研究人员发现 AAV9 能够穿过血脑屏障，后者通常会阻止病毒和药物的进入。

2009年，女孩索菲亚·盖诺（Sophia Gaynor）于2009年出生在纽约附近，自出生以来就患有1型SMA，她的父母利用互联网找到了俄亥俄州联合国儿童医院的医生布莱恩·卡斯珀（Brian Kaspar），为了资助卡斯珀在儿童医院的研究，盖诺的父母成立了盖诺斯基金会并筹集了资金。

在此期间，NCH申请了以US11040116B2为代表的一系列专利族，该专利保护了Zolgensma的药物序列，以及其治疗脊髓型肌萎缩的用途。这一专利为Zolgensma的核心专利，但其并未延伸至中国。

FDA于2013年9月批准了Zolgensma针对9个月以下婴儿的首次研究，一个月后，医院将未来Zolgensma药物的权利转让给了名为AveXis的金融投资者所有的公司。2018年4月，金融投资者又将其包括活性成分Zolgensma在内的Avexis公司以87亿美元的价格卖给了瑞士制药巨头诺华公司。

诺华公司随后申请了US2021317474A1为代表的一系列保护Zolgensma制备方法的专利，并在该专利的中国同族CN111566220A中保护了Zolgensma的组合物，这件组合物专利具体地限定了AAV9病毒载体基因组的特征和构成。但由于NCH未将保护Zolgensma序列的专利延伸至中国，因此该药物在中国的专利保护仍有漏洞。

2019年，Zolgensma在美国获批上市。

三、其他关键技术专利（AskBio和Genethon）

从上文可以看出，Zolgensma的主要技术来源于Regenxbio和AveXis，而Genethon、AskBio在其中又扮演怎样的角色？还是从其持有的专利来发现其中的关联。

Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）是Richard Jude Samulski在2001年与Sheila Mikhail和肖啸共同创立的，同样专注于开发腺相关病毒（AAV）基因疗法。通过搜索AskBio作为申请人的专利，并未发现其与Zolgensma的直接关联。但Jude曾在1993年被北卡罗来纳大学教堂山分校聘为医学院基因治疗中心主任，而通过对北卡罗来纳大学教堂山分校的检索，我们发现其持有多个保护自我互补DNA 技术的专利（US7790154B2），这项技术正是Zolgensma中所采用的DNA形式。

而Genethon则是与Brian Kaspar实验室在同年分别发现了，给小鼠静脉注射AAV9可以穿过血脑屏障。Genethon以此技术为主题，申请了US9926574B2为代表的保护了重组双链自互补人血清型9腺相关病毒（AAV9）载体通过血脑屏障递送目的基因的方法。该专利的中国同族正在实质审查阶段。

从这些专利的保护内容，不难理解诺华为何需要就Zolgensma获得这两家的许可。

四、结语

纵观Zolgensma的研发历程，Zolgensma的诞生得益于AAVs载体技术的突破，而AAVs起源于基础研究，自我互补 DNA 技术也同样源自基础研究。可以说基础研究是新药的源头，基础研究的技术突破往往能够带来多个治疗领域的进展，并且专利保护制度下的技术公开，能够促进这一技术的发展和应用。

AAV技术在经历开头的事故后，基因治疗行业几近崩溃，这时葛兰素史克的资金支持帮助其度过了难关，虽然葛兰素史克相应要求拥有这项技术的权益，但Wilson的努力下，葛兰素史克允许宾夕法尼亚大学通过材料传递协议来与学术界分享这些 AAVs。使得 AAVs得以运用在更多的研究者的项目中，从而促使了NCH和Genethon对其的进一步发现和应用。

我们从中不难看出，对基础研究的重视，对知识产权保护的认可，以及成长过程中来自企业和社会的强大金融支持，这些都是支撑一个真正的新药诞生不可缺少的因素。除此之外，社会科学精神的普及，政策的引导和支持，同样重要。Zolgensma的故事中，索菲亚·盖诺父母的贡献非常关键，面对爱女的不幸，他们没有顺应天命，也没有沉迷于替代疗法，而是直接促成一个新药的上市，虽然Zolgensma对索菲亚来说已经迟了，错过了治疗期，但已经有其他SMA儿童免于索菲亚的命运。

参考：
1.诺华官网：https://www.novartis.com
2.Hoy SM. Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs 79, 1255–1262 (2019).
3.冲上巅峰：美国科学家基因治疗的突破-专栏-知识分子 (zhishifenzi.com)
4.70万一针的特效药救命药，离你并不远（时代观察团）