美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿杜那单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）用于阿尔茨海默病的治疗，但这一批准存在争议，并引发了一场辩论风暴，将加速批准计划（AAP） 推向争论的风口浪尖。加速批准要求一个新药既要有临床有效性的相关证据，也要能为那些无有效治疗的严重疾病患者提供新药选择。APP旨在对这两方面的因素进行平衡，是一种高风险但有潜在高回报的药物研发途径。

为了争取获益的机会，许多患者愿意接受这种风险和不确定因素，因此，也有越来越多的患者权益团体作为主导者来促进患者通过AAP途径尽早获取到新药。然而，最近的经验表明，加速批准后，证明药物临床有效性的道路漫长而坎坷，这意味着患者将会在多年内都一直使用未经疗效证实的药物，同时也有可能误认为这些药物在这些疾病中的有效性已得到了确切的证实。

目前可以明确的是，FDA必须与药物申办方通力合作，积极规划并认真开展临床试验，从而为“加速批准”到“常规批准”的转化收集充足的数据，但同样重要的是，在验证临床试验结果尚不明确的情况下，必须确保使用这些药物的患者能完全理解AAP的概念和局限性，并知晓接受这种药物治疗所需付出的代价。

根据AAP相关的法规条例，FDA可以批准符合以下标准的新药产品：

· 这些药物用于治疗严重或危及生命的疾病或症状。
· 与现有疗法相比，这些药物存在有意义的优势。
· 这些药物对那些可以合理预测临床获益的替代终点有效（例如实验室检测结果），或对那些可以合理预测生存率或不可逆发病率的中间临床终点有效，这些终点均已在对照充分且良好的临床试验中得到证实。

药物在获得AAP批准后，为了对其预测的临床获益进行验证，申请人必须完成验证性临床试验。根据FDA的规定，这些验证试验“通常是已在进行中”，并且应该是在“尽职尽责”地进行。

验证性试验如果延迟，会增加患者的疑虑

然而，在实践中，由于FDA的监督和执行不力，验证性试验可能需要数年的时间才能开始。BMJ最近发表的一项调查表明，自1992年以来，通过AAP获批的253种药物中有112种的临床有效性尚未得到证实，其中24种药物的上市时间已超过五年，有些甚至已超过二十年。（据报道，只有其中的6个药物是处在临床试验的患者招募或最终研究设计阶段。）

延迟验证性试验的开始时间并不稀奇。AAP的基本前提在于缺乏可接受的替代疗法；因此，进行批准后的“对照”临床试验往往在操作上和伦理上都具有挑战性，因为这种对照试验的设计意味着部分受试者会被剥夺了接受获AAP批准的药物的治疗机会。由此，申请人可能需要选非适应症的人群或居住在药物尚未获得批准的国家/地区的患者对相关药物进行临床试验。不管是任何一种情况，该试验可能都无法提供最初想要获取到的确切证据，上市后的数据分析、监管行动以及申请人/申办方的回应也都需要额外的时间。临床和经济评论研究所（ICER）在其《加强加速的批准途径》白皮书中解释到，尽管在进行验证性试验并解释其结果的过程存在挑战，但“对于这些加速审批后出现的问题，FDA似乎还未制定与申办方讨论这些问题的正式流程。”

例如，2011年，己酸羟孕酮（MakenaTM）作为降低早产风险的药物通过AAP获得批准。在获得FDA批准之前，己酸羟孕酮便以复方形式得到使用，该使用方式是基于1999年至2002年开展的一项小型研究（Meis试验），基于胎龄的替代终点显示了己酸羟孕酮的有效性。作为加速批准的条件，申请人需要进行验证性试验来验证Makena对新生儿的临床获益。然而，鉴于该药物在美国长期作为标准治疗使用，验证性试验（PROLONG试验）主要针对俄罗斯和乌克兰的受试者进行，而这些受试者的早产风险低于美国患者。2019年，申请人宣布PROLONG试验未能证实该药物的益处。2020年，FDA药物评价与研究中心提议将Makena撤出市场。然而，最近FDA批准了申请人召开听证会的请求，以便对该撤回提议进行审查，预计会议将会重点关注该药物是否对与Meis试验类似的亚组人群有效。与此同时，美国妇产科学院（ACOG）和美国母胎医学协会（SMFM）这两个主要专业组织明确且慎重地表示支持该药物的继续使用，而且许多患者对撤销的提议表示失望，甚至有些患者起诉了制药商，基于此类种种因素，该药物仍在市场上销售。

针对AAP的局限性，应对患者信息进行标准化

鉴于从获AAP批准药物上市，到进一步证实其临床有效性需要一定的时间，我们应进行进一步探索患者对AAP概念的理解，对现有数据的局限性的理解，以及对正在计划和进行中的临床试验和监管措施等方面的理解，并解决相关的差距。

在FDA批准之前，患者可通过临床试验或扩大获取计划（Expanded Access Program）接受某种药物治疗，有关药物的信息将通过知情同意书和有关表格提供给受试者/患者，并由机构审查委员会/伦理委员会进行审查。

在临床试验中，知情同意书和表格除了可提供被调查药物的相关信息之外，还对解释研究的目的和最大程度降低“治疗误解”的风险至关重要，这种误解是指受试者会认为“试验会让每个受试者获益”。

在FDA批准后，患者可通过多种渠道得到有关药物的信息，包括FDA批准的药物标签（如用药指南）、制造商的营销传播以及与临床医生的交流。然而，这些信息有可能会不明确甚至相互矛盾，部分原因在于这些面向患者的材料中缺乏监管要求的AAP披露语言。根据ICER的说法，在面向患者的材料中，“关于产品的批准基础和关键不确定性的表达存在不一致性。”

通过给与清晰且易于理解的AAP信息，可进一步促进药物标签及营销传播的标准化。了解AAP获批的标准可以影响患者对治疗选择的决策。同样，将知情同意的要求纳入到AAP中可能有助于建立一个一致的基线标准，一方面帮助加深人们对AAP与传统批准之间差异的理解，另一方面在人们对药物的熟知度提高且药物已得到临床医生的广泛使用时，也可保持信息的一致性。知情同意是避免“治疗误解”，即患者会错误地认为AAP批准的药物的治疗作用已得到证实，最为关键的因素。