“辉瑞的Xeljanz、艾伯维的Rinvoq和礼来的Olumiant具有相似的心脏安全性和癌症风险，因为它们属于同一JAK抑制剂药物类别。”

9月1日，FDA对这三款JAK抑制剂新增安全警告，并要求辉瑞、艾伯维与礼来在药品说明中明确标识“患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险。”

JAK无疑是当前众多靶向疗法中最热门的靶点之一，辉瑞、礼来、艾伯维、诺华等MNC均有布局。本土药企中，恒瑞、信达、泽璟也均有研发管线。

然而，不论是已获批的JAK抑制剂，还是在研的候选药物，JAK抑制剂大多面临安全性和耐受性方面的挑战，围绕JAK抑制剂的安全问题也持续困扰着业界：较高剂量下产生脱靶效应，感染、血脂异常等不良反应等等。

随着FDA再次新增黑框警告并多次延长已上市产品扩张适应证的审查期、市场降低产品长期销售预期……用药安全性问题已经成为JAK抑制剂研发与商业化面临的极大挑战。

01 艾伯维与礼来，被辉瑞“牵连”？

FDA是在审查了一项关于辉瑞Xeljanz的上市研究后，做出的新增黑框警告决定。

这项关于辉瑞JAK抑制剂Xeljanz与传统TNF阻滞剂相比的试验结果表明，在至少50岁且具有至少一种现有心血管危险因素的患者中，使用Xeljanz会显著增加心脏相关副作用的风险。

不仅是FDA，欧洲药品管理局药物安全风险评估委员会此前也曾发布安全警告，对Xeljanz进行了处方限制：对于存在肺部血栓高风险的患者，医生不得开出每日2次10mg用药处方。

Xeljanz频发的安全问题，一定程度导致了同类型其他JAK抑制剂也遭到更多的监管限制，比如艾伯维的Rinvoq和礼来的Olumiant。

事实上，在FDA做出本次裁决前，行业分析人士普遍希望FDA只针对Xeljanz加强限制，而不要对同类型其他JAK抑制剂下手，“因为其他JAK抑制剂在临床试验中，并没有显示出相同的规模心脏安全和致癌风险。”有市场观察人士认为。

事与愿违，受Xeljanz的影响，Rinvoq与Olumiant也受到了相应的监管。对于做出这一决定的原因，FDA表示，“Rinvoq与Olumiant只是没有进行与Xeljanz类似的大型安全试验，因此风险没有得到充分评估。”

艾伯维与礼来更像是被辉瑞“牵连”了。由于Rinvoq与Olumiant有着与Xeljanz共享类似的药物作用机制，FDA认为这两款药物可能也具有与Xeljanz安全性试验中相似的风险。

新增的安全警告也让FDA推后了这些药物在各适应症治疗中的顺序位置。FDA表示，这三款JAK抑制剂所有获批的适应症，都将限制其在已失败或不适合使用TNF阻滞剂治疗的患者中使用。

安全性问题的影响不仅如此。除了对已上市药物加强安全警告与限制使用，今年以来，FDA已多次推迟了多款JAK抑制剂的拓展适应证审查期，包括Rinvoq在特应性皮炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎方面的申请，以及Olumiant和辉瑞abrocitinib在特应性皮炎中的申请。

关联性的新增黑框警告一定程度影响了市场对JAK抑制剂的前景预测。Bernstein分析师Ronny Gal将Rinvoq的最高销售额预期从172亿美元降至112亿美元。随着药王修美乐即将在2023年失去美国市场专有权，艾伯维希望通过Rinvoq填补修美乐专利悬崖带来的巨大收入缺口。仅就Rinvoq获批的特应性皮炎适应症而言，艾伯维预测Rinvoq的峰值销售额在2025年将达到20亿美元左右。

随着对JAK抑制剂加强监管的消息传出后，艾伯维的股价大幅一度下跌近8%。

与市场表现出的悲观相反，也有观点认为，FDA的举措只会在短期内对JAK抑制剂产生有限影响：“JAK抑制剂不会一直受到Xeljanz的影响，比如EMA近期批准Rinvoq治疗特应性皮炎，就可以看做是对JAK抑制剂释放出的积极信号。”

02 重磅炸弹产品受安全性困扰

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，作为新型机制的口服小分子靶向药物，JAK抑制剂其有效性和安全性与生物制剂相似，价格更便宜，且只需口服，可显著提高患者的治疗依从性。

当前全球共有8款已获批JAK抑制剂，适应症包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨髓纤维化、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。

虽然靶点火热，但受安全性影响，近年来JAK抑制剂频繁遭遇打击。

Xeljanz作为全球首个上市的JAK抑制剂，安全性与不良反应问题自产品研发以来一直面临巨大挑战，但这一问题并未随着Xeljanz进入市场而消失。

今年1月27日，辉瑞宣布Xeljanz最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance未达到共同主要终点结果。据辉瑞介绍，ORAL Surveillance研究的主要目的是，评估两种剂量（5毫克和10毫克，每天两次）的Xeljanz与TNF抑制剂相比，用于治疗50岁或以上、至少有一个额外心血管危险因素的类风湿关节炎患者的安全性。该研究的共同主要终点是在主要心血管不良事件和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）方面，与TNF抑制剂相比，Xeljanz具有非劣效性。

结果显示，在对Xeljanz联合剂量与TNFi进行初步比较后发现，不符合预先规定的非劣效性标准，研究未达到共同主要终点。根据预先指定的二级比较，两种剂量的Xeljanz治疗组在主要终点方面没有差异。

围绕Xeljanz产生的药物警告已持续多年。

2018年，FDA给出Xeljanz引发肺栓塞的安全警告；2019年，Xeljanz又收到了FDA “每天两次服用10毫克tofacitinib会增加患者血栓形成的风险，并可能导致死亡”的药物安全红色警告，并进一步收紧了对Xeljanz的限制，不仅为其添加了一项黑框警告，还严格限制了10mg Xeljanz的处方。

不止是FDA，EMA曾因安全隐患此拒绝Xeljanz上市，直到2017年辉瑞提供了补充数据才得以在欧盟上市。针对安全隐患，EMA也发出警告，建议在面临高血栓风险的患者中，应谨慎使用任何剂量的Xeljanz。

JAK抑制剂似乎已经被监管机构列入了“特别关照”名单。

去年8月，吉利德口服JAK抑制剂filgotinib用于治疗类风湿性关节炎意外遭到了FDA拒绝批准。

FDA在针对filgotinib（200mg和100mg片剂）的新药申请完整回应函（CRL）中表示，FDA已要求吉利德提供来自MANTA和MANTA-RAy研究的数据。这2项研究目前已完成患者招募，旨在评估filgotinib是否对精子参数有影响，顶线结果预计在2021年上半年公布。此外，FDA也表达了对200mg剂量filgotinib的总体益处/风险状况的担忧。

市场分析认为，这对于急切希望通过增加一款重磅产品来改善公司药物组合的吉利德而言是个沉重打击。值得一提的是，在2019年12月向FDA提交NDA时，吉利德还使用了一张优先审评券（PRV）来加速审查，据悉，这张PRV是吉利德以8000万美元的价格从Ultragenyx公司买进的。这也意味着，吉利德的8000万美元已经打了水漂。

虽然身背“黑框警告”，但各JAK抑制剂生产商对这一领域依然看好。

辉瑞公司曾公开表示，JAK通路在炎症过程中起着重要作用，因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传递，其中许多因子和生长因子可以驱动免疫介导的疾病。JAK抑制剂在全球如火如荼的研发状态显示了其作为创新性疗法的巨大的潜力。

从销售情况来看，辉瑞Xeljanz在2020年的收入最高，达到了24.4亿美元，同比增长9%，主要来自治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）、治疗活动性银屑病关节炎（PsA）、治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）三大适应症。

礼来Olumiant在2020年销售额达到了6.39亿美元，同比增长50%，这在一定程度上要归功于该药与吉利德抗病毒药物瑞德西韦联合用药治疗COVID-19的紧急使用授权（EUA）。

艾伯维Rinvoq于2019年8月获得FDA批准治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA），在上市第一个完整年实现了2.81亿美元的销售额。

显然，JAK抑制剂有望在未来出现多个“重磅炸弹”产品，但不可否认的是较重的不良反应影响了其拓宽市场的脚步，“安全性与耐受性方面的问题将是影响JAK抑制剂发展的重要因素之一。”有市场分析师这样认为。

03 恒瑞、泽璟进展最快，入局者众

在中国，目前已有3款JAK抑制剂获批上市。其中，辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant被批准用于治疗类风湿关节炎，Incyte的Ruxolitinib被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。

JAK抑制剂同样是本土药企研发的热点，包括恒瑞、信达、微芯、泽璟等均有布局。

众多研发者中，恒瑞的JAK抑制剂SHR0302和泽璟生物的杰克替尼进展最快，均已进入III期临床。

今年1月，SHR0302被国家药监局纳入了拟突破性治疗品种。在一项治疗特应性皮炎的II期临床QUARTZ2研究中获得积极结果，两个剂量（8mg或4mg）SHR0302在患者中产生IGA应答的比例分别达到54.3%（p<0.001）和25.7%（p=0.022），目前已进入III期临床。除此之外，该产品还开展了类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等多项临床研究。今年5月底，SHR0302又获得了银屑病关节炎的临床批件。

信达同样有JAK抑制剂的管线布局。Itacitinib 是信达与Incyte达成独家授权协议，2019年11月，由这两家公司联合申报的Itacitinib在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为移植物抗宿主病。

与恒瑞和信达研发的JAK1抑制剂不同，微芯生物的CS12192是由微芯生物自主物研发的JAK3抑制剂，也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。

2020年6月，该产品在中国获得两项临床默示许可，拟开发适应症为类风湿性关节炎。微芯生物还在公告中表示，CS12192在类风湿性关节炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病模型及移植物抗宿主疾病模型上均具有明显的药效活性，在部分疾病模型上显示出有别于其他JAK激酶抑制剂的差异化药效特征。

虽然针对JAK的研发持续受到热捧，但这一领域依然面临尚未完全突破的安全性难题，也给JAK的未来增加了一层不确定性。