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来源：加州大学圣克鲁斯分校

加州大学圣克鲁斯分校的研究人员进行的一项新研究表明了基因突变是如何打乱生物钟从而导致一种常见的睡眠综合症——睡眠相位延迟紊乱。

患这种病的人直到深夜（通常在凌晨2点之后）都无法入睡，早上也难以起床。2017年，科学家们发现了一种令人惊讶的常见突变，这种突变通过改变维持人体日常节奏的生物钟的一个关键成分而导致睡眠障碍。这项新发现发表在10月26日的《美国国家科学院院刊》（Proceedings of The National Academy of Sciences）上，揭示了其中的分子机制，并为潜在的治疗指明了道路。

加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学教授、通讯作者Carrie Partch说：“这种基因突变对人们的睡眠模式有显著影响，因此，能在生物钟中找出一种具体机制，将这种蛋白质的生化反应与人类睡眠行为的控制联系起来，是一件令人兴奋的事。”

我们生理的几乎每一个方面的日常循环都是由细胞中时钟蛋白的循环相互作用所驱动的。改变生物钟蛋白质的基因变异可以改变生物钟的时间，并导致睡眠阶段紊乱。缩短的生物钟周期会导致人们比正常情况下早睡早起（“早起鸟”效应），而延长的生物钟周期会导致人们晚睡晚睡（“夜猫子”效应）。

Partch说，大多数已知的能改变生物钟的突变都非常罕见。对于科学家来说，它们是理解生物钟机制的重要线索，但一个特定的突变可能只影响百万分之一的人。然而，在2017年的研究中，大约每75名欧洲后裔中就有一人被发现了这种基因变异。

Partch说，这种特殊的突变与延迟睡眠相障碍有关的频率尚不清楚。睡眠行为是复杂的——人们熬夜的原因多种多样——紊乱很难诊断。因此，发现一种与睡眠相障碍相关的相对常见的基因变异是一个惊人的进展。

“这种基因标记真的很普遍，”Partch说：“对于生物钟时间变长在睡眠延迟中的作用，我们还有很多要了解的，但这一突变显然是导致人类夜间行为的重要原因。”

这种突变会影响一种叫做隐花色素的蛋白质，隐花色素是四种主要时钟蛋白质之一。其中两种时钟蛋白（CLOCK和BMAL1）形成一个复合体，启动另外两种蛋白（period和隐花色素）的基因，然后它们结合起来抑制第一对的活性，从而关闭它们自己，再次开始循环。这种反馈回路是生物钟的核心机制，驱动着身体内基因活性和蛋白质水平的每日波动。

隐花色素突变导致蛋白质“尾巴”上的一小段被遗漏，Partch的实验室发现，这改变了隐花色素与生物钟BMAL1复合体结合的紧密程度。

“被遗漏的区域实际上控制着隐花色素的活性，使其具有24小时的生物钟，”Partch解释说：“没有了它，隐花色素会绑得更紧，每天都会拉长时钟的长度。”

这些蛋白复合物的结合包括一个口袋，缺失的尾段通常会在这里竞争，并干扰复合物的其余部分的结合。

“复杂的合作伙伴与口袋的紧密程度决定了时钟运行的速度，”Partch解释说：“这告诉我们，我们应该寻找与隐花色素尾部具有相同作用的药物。”

Partch的实验室目前正在做的就是这样的工作，进行筛选分析，以识别与时钟分子复合物口袋相结合的分子。她说：“我们现在知道，我们需要以这个口袋为目标，开发能够缩短睡眠相障碍延迟患者时钟的疗法。”

Partch多年来一直在研究时钟蛋白的分子结构和相互作用。在今年早些时候发表的一项研究中，她的实验室展示了某些突变是如何通过影响分子开关机制来缩短时钟时间的，从而使一些人极端喜欢早起。

她说，这项新研究的灵感来自2017年诺贝尔奖获得者Michael Young在洛克菲勒大学实验室发表的关于隐色素突变的论文。当第一作者Gian Carlo Parico以研究生的身份加入Partch的实验室时，这篇论文刚刚发表，他决心发现负责突变效应的分子机制。

期刊引用：

Gian Carlo G. Parico, Ivette Perez, Jennifer L. Fribourgh, Britney N. Hernandez, Hsiau-Wei Lee, Carrie L. Partch. The human CRY1 tail controls circadian timing by regulating its association with CLOCK:BMAL1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 201920653 DOI: 10.1073/pnas.1920653117