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一项研究使用“搜索基因组”的方法来揭示一种名为UBA1的基因突变是如何与炎症相关的

美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种新的炎症紊乱，称为空泡、E1酶、x -连锁、自身炎症和体细胞综合征(VEXAS)，这是由UBA1基因突变引起的。气急病的症状包括静脉血栓、反复发热、肺部异常和髓细胞空泡(一种罕见的腔状结构)。科学家们在《新英格兰医学杂志》上报告了他们的发现。

美国有近1.25亿人患有某种形式的慢性炎症。许多这些疾病有重叠的症状，这往往使研究人员很难诊断特定的炎症性疾病在一个特定的病人。

国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员和来自其他国家卫生研究所的合作者采用了一种独特的方法来应对这一挑战。他们研究了2500多名未确诊炎症性疾病患者的基因组序列，特别关注了一组800多个与泛素化过程相关的基因，泛素化过程有助于调节细胞内各种蛋白质功能和免疫系统整体。通过这样做，他们发现了一种与麻风病(一种可能危及生命的疾病)密切相关的基因。到目前为止，研究小组研究的病人中有40%已经死亡，这说明了这种严重状况的毁灭性后果。

通常，研究人员通过研究几个有类似症状的患者，然后寻找可能在导致疾病中发挥作用的基因或多个基因来发现一种之前未知的疾病。然而，对于NIH的研究团队来说，这并不是一个可行的选择。

David B. Beck，医学博士，NHGRI的临床研究员和论文的第一作者，说:“我们有很多病人没有被诊断出炎症，他们来到NIH临床中心，我们只是不能诊断他们。”“就在那时，我们产生了用相反的方式来做这件事的想法。与其从症状开始，不如从一系列基因开始。然后，研究未确诊个体的基因组，看看它会把我们带到哪里。”

在2560名未确诊炎症的患者的基因组序列中，超过1000名患者曾出现未确诊的反复发热和全身炎症。其余的，属于NIH未诊断疾病网络的一部分，有不寻常的和未分类的疾病。

“我们的目的是看看这2560名患者中是否有任何一个在同一基因上有相同的变异，”Daniel Kastner医学博士说，他是NHGRI内部研究项目的科学主任，也是这篇论文的资深作者。“我们没有着眼于临床相似性，而是利用共享的基因组相似性，这可能帮助我们发现一种全新的疾病。”

在800个基因中，有一个脱颖而出。三名中年男性的UBA1基因变异罕见且具有潜在的破坏性，但这三名男性似乎都有两个UBA1基因副本，其中一个副本含有突变。这并不意外，因为人类通常每个基因都有两个副本。然而，UBA1基因存在于X染色体中，而男性只有一条X染色体(和一条Y染色体)。

我们很惊讶，想知道这意味着什么。就在这时，它灵光一闪——只有在这些人身上存在马赛克风格的情况下，这才有可能，”贝克博士说。

当某些人的细胞群发生突变，与身体的其他部分不同时，就会出现镶嵌现象。研究小组预测，患者体内有一些特定的细胞以正常形式携带UBA1基因，而其他细胞则以突变形式携带该基因。

利用dna测序方法，研究人员发现镶嵌现象确实存在于患者的髓细胞中，而髓细胞是引起全身炎症的罪魁祸首，是抵御感染的第一道防线。

研究人员随后分析了来自美国国立卫生研究院不同群组和数据库的其他个体的基因组序列，发现了另外22名UBA1基因突变的成年男性。大多数患者的症状包括静脉血栓、反复发热、肺异常和髓细胞空泡(不寻常的腔样结构)。

在总共25名患者中，研究人员能够发现对这些患者的各种临床风湿病诊断和血液相关诊断之间的联系。由于这些情况存在于UBA1突变的人群中，研究小组将各种情况归类为一种新的疾病:烦恼症。

“通过使用这种基因组优先的方法，我们设法找到了一条线索，将携带所有这些看似无关、截然不同的诊断的患者联系在一起，”Kastner博士说。

研究人员希望这种新的基因组优先策略将帮助医疗保健专业人员改善疾病评估，并为成千上万患有各种炎症相关疾病的患者提供适当的治疗。这项研究也可能为一种新的更合适的炎症疾病分类铺平道路。