来源：

宾夕法尼亚大学

摘要：

新的研究结果为未来的治疗提供了一个有希望的目标，它可能会根除那些使胰腺癌变得如此致命的隐藏的转移性病变。

胰腺癌是一种致命的疾病，其生存期为6个月以下。20名胰腺癌患者中只有1人在确诊5年后依然存活。原因是癌症的内在性;肿瘤细胞隐藏在体内深处，直到晚期才出现症状，而癌症几乎无一例外地扩散到其他器官。

宾夕法尼亚大学领导的研究小组的新发现为未来的治疗提供了一个很有前景的目标，这可能会根除隐藏的metatstatic癌症病变。当他们将这种蛋白质在老鼠身上的基因编码删除后，这些动物活得更久，扩散到其他器官的癌细胞也减少了。

“以这种蛋白质为目标,我们认为在原发肿瘤中我们会看到一个巨大的变化,而且,当我们看到一个延缓,最大的变化是在转移过程中,”艾伦纯说,他是这项研究的资深作者以及宾夕法尼亚大学兽医学院的生物医学科学院主席。“看起来这种蛋白质可能是一个可治疗的目标，所以我们希望通过一些额外的后续工作，我们将会看到这些东西进入病人体内。”

他的合作者还有佩恩的艾伯特·罗、伊丽莎白·l·布扎、瑞秋·布隆伯格、普里亚·戈文达拉朱、戴安娜·艾弗里和詹姆斯·莫洛斯；台北退伍军人总医院和国立阳明大学医学院的李仲平;以及台北中央研究院基因组研究中心的Michael Hsiao。

他们的论文发表在《Clinial Investigation Insight》杂志上。

为了更清楚地了解癌症生物学和扩大潜在疗法的范围，像Pure和她的同事这样的研究人员越来越多地扩大了他们的研究重点，从单独检查肿瘤细胞，到更全面地了解肿瘤与周围组织的相互作用。对所谓的“肿瘤微环境”的调查显示，看似“正常”的组织包裹肿瘤，称为基质，它可以阻碍、允许甚至鼓励肿瘤生长，这取决于一系列因素。

基质有时被称为肿瘤生长的“土壤”;合适的条件要么允许肿瘤生长，要么阻止肿瘤生长。

“如果你取出一个肿瘤细胞并把它放在正常的基质上，”Pure说，“它通常会抑制肿瘤的生长。”你需要一个允许的基质让肿瘤细胞失去控制，最终转移。

许多因素都有助于判断基质是否具有肿瘤的作用，但最后证明重要的是组织的密度和硬度。基质可以保存在肿瘤细胞中，阻止它们生长，但另一方面，重组、紧密排列或致密的基质可以促进肿瘤生长，使免疫细胞或药物难以到达肿瘤本身。

在早期对肿瘤微环境作用的研究中，Pure和同事发现了一种蛋白质，它在塑造基质的物理性质方面起着重要作用。基质是一种名为FAP的蛋白裂解酶，用于纤维细胞活化蛋白。在2016年发表的一篇文章中，研究人员证明，这种酶消化了胶原蛋白，这是基质细胞外基质的主要组成部分，它将中等大小的胶原蛋白剪成可降解的碎片。这种依赖脂肪的基质周转率提高了肿瘤的生长。当研究小组在肺癌和结肠癌小鼠模型中删除或抑制FAP时，导致了基质物质积累并抑制肿瘤生长，因为未消化的胶原蛋白抑制肿瘤并阻止其获得足够的血液供应。

“胶原蛋白是我们在肿瘤微环境中需要了解更多的东西，”Pure说。“很多人认为这只是胶原蛋白的数量，但我们表明它更复杂;建筑和结构起着关键作用。

在目前的研究中，研究人员研究了胰腺癌，一种由结缔组织主导的肿瘤类型，看看调节FAP是否会对原发性肿瘤生长产生影响，更重要的是，它是否在使其他器官的组织更容易发生转移性病变方面发挥作用。

首先，研究人员从病人身上观察组织样本，发现FAP水平与预后相关。与较低的FAP水平相比，在基质细胞中FAP表达水平较高的患者存活时间较短。

在胰腺癌小鼠模型中，废除FAP表达将疾病的发病推迟了5周，延长了动物的生存期36天。

研究人员发现，FAP -衰竭的肿瘤有更多的坏死迹象，一种细胞死亡的形式，以及更大的白血球浸润，这表明FAP通常可以阻止免疫系统控制肿瘤。

然而，也许FAP的更重要的作用是将癌细胞从胰腺扩散到其他器官。

“这是我们第一次证明FAP对促进转移很重要，”Pure说。“通过使用一种药物来锁定FAP，我们可以通过治疗你根本没有意识到的远端组织来减缓癌细胞的扩散，这一现象被称为治疗前转移的利基。”这就是希望。”

在未来的工作中，Pure的团队将会缩小FAP对促进疾病进展的影响。对其蛋白-裂解活动的抑制剂已经存在，因此，如果这被认为是导致癌症发生的原因，那么人类治疗的途径就可能具有诱惑力。