团队开发了新的工具LumosVar，用于识别基因变异;更多的基因组测序需要临床应用到癌症患者身上

来源：

转译基因组学研究所

概要：

一项新的研究表明，在肿瘤学中使用基因检测来确定治疗癌症患者的最佳药物的精确药物，在应用到世界上更多样化的人群中并不总是那么精确。

精密医学肿瘤学,基因测试用于确定最好的药物来治疗癌症患者,并不总是精确当应用到一些世界更广泛的人群,据一项研究由平动基因组学研究院(TGen),隶属于城市的希望,和凯克医学院的南加州大学(USC)。

肿瘤学中的精确医学是基于识别突变，这些突变使正常健康的细胞变成肿瘤细胞，并可能将它们与靶向治疗相匹配。有两种主要的方法可以识别这些变化。理想情况下，病人的肿瘤，以及正常的组织——通常来自于血液样本——被测序，以确定特定于肿瘤的突变。

然而，收集正常组织并不总是可行或可行的，因此只进行肿瘤测序是另一种选择。然后剩下的一个就是试图区分正常的基因变异和实际的肿瘤突变。一般来说，人口数据库是用来过滤遗传变化的，而不是特定于肿瘤的遗传变化。

精密医学使用这种类型的tumor-only方法,作为指导治疗干预的手段,是欧洲体面,更精确的和更少的精确为那些祖先来自拉丁美洲、非洲和亚洲,根据研究10月19日在线发表在科学期刊BMC医学基因组学。

为了帮助识别那些可能在正常组织中导致癌症的基因变异，南加州大学的研究小组设计了一种带有哈利波特式的LumosVar名字的基因组工具。虽然这个工具对研究目的来说是一个显著的改进，但即使是这种技术进步也不足以确定哪种抗癌药物能给个别患者。

“精确医学领域并没有考虑到人口的差异。当你看到非常特定的人群时，使用的方法是不精确的，”John Carpten博士说，他是南加州大学凯克医学院的转译基因组学研究所的主任，也是该研究的主要作者之一。

问题是多管齐下:

世界上有成千上万的人在进行全基因组测序——他们的DNA中有将近30亿的化学碱基——他们中的大多数人都是欧洲人，他们使用的是现有的数据库，用来排除假阳性的变异。我们需要对来自世界各地的更多的人进行抽样调查。

欧洲血统的基因变异最少，基因变异最少，尤其是那些在斯堪的纳维亚半岛有根的个体。那些祖先起源于世界上较不发达地区的人——在最近的几千年里经历了最快速的人口增长的地区——拥有最多的基因变体，而来自孟加拉国的个体则是世界上最多样化的基因组之一。

许多医院为了研究目的收集肿瘤组织，而不收集正常组织进行比较。这种情况在欠发达国家尤为明显。如果没有这些正常的细胞样本，很难确定哪些突变可能导致癌症，哪些突变是人类基因组中简单的良性变异。

“当你没有生殖细胞或正常的样本时，很难识别出一种身体或潜在的癌症，”Rebecca Halperin博士说，他是TGen助理研究教授，也是该研究的另一名主要作者。更糟糕的是，这取决于你的祖先。你会得到更多的假阳性——那些不会引起癌症的基因变异——来自非欧洲血统的人群。”

为了帮助研究人员找出错误的阳性，TGen和南加州大学的研究人员设计了一种名为“LumosVar”的计算工具，这是哈利波特与Lumos(光)在故事的魔法符中，以及基因变异的变量。LumosVar本质上是一种用来点亮基因组潜在致癌基因突变的工具。

仅仅对来自不同人群的更多个体进行测序是不够的。我们真的需要接触到这些生殖系。但是，当这些都无法得到的时候，我们需要更好的工具，这是我们关注的重点，”南加州大学转化基因学系凯克医学院副院长、该研究的资深作者大卫w克雷格博士说。

Dr.克雷格和Halperin是卢莫瓦的共同创造者。

这项研究的一个令人惊讶的发现涉及到“走出非洲”的进化论;世界上所有的现代人类都可以从基因上追溯到非洲的祖先。研究人员认为，因为非洲是一个起点，那些拥有非洲血统的人将更具有基因多样性，而那些在全球其他地方传播的人，作为更近的共同祖先的后代，在基因上的多样性就会减少。相反，非洲人口的快速增长，就像南美和亚洲一样，几千年来一直是导致更多基因多样性个体的驱动力。

“发现遗传基因变化的复杂性让我和其他许多人感到惊讶，”克雷格博士说，他同时也是南加州大学凯克医学院的转译基因组学研究所的主任和副主任。

“关于精确医学的不足，有越来越多的知识，”Rick Kittles博士说，他是希望之城的卫生部门，人口科学部门的创始主任，也是世界上人口遗传学和癌症领域的最重要的科学家之一。

“这项研究超越了参与的障碍，并提供了对来自不同人群的基因数据缺乏的见解，以及它对精确医学的价值和效用的影响。”Kittles博士说:“为了让所有的社区都能从精确的医学中受益，还有很多工作要做。”他不是这项研究的一部分，但被作者要求提供对研究结果的看法。

这个问题并不简单，也不是学术问题。研究人员说，那些肿瘤细胞测序无法与正常细胞测序相匹配的患者，有可能被误诊。

克雷格博士说:“这就意味着，你可能因为我们对基于祖先的遗传结构缺乏了解而得到了错误的治疗。”“这些发现表明，我们在为许多人群做精密药物方面做得并不好。”

Carpten博士补充说，“在经历了快速扩张的人群中，肿瘤的测序结果显著降低了精确药物的精度。”重要的是，对来自弱势群体的个人的影响将更大。”

甚至欧洲血统,缺乏对肿瘤细胞的正常细胞测序比较测序仍然带来了巨大风险,该研究表示:“即使在欧洲血统群,也有许多人仍然会有大量的私人变异将导致更高的假阳性的数量。”

尽管如此，这项研究还是指出了LumosVar，这是一个由南加州大学团队提供的开源工具，可以作为任何研究者使用的工具，在寻找潜在的致癌突变方面有了实质性的改进。

这项研究说:“目前的研究的目的是评估利用等位基因频率来区分不匹配的肿瘤样本中的体细胞和生殖细胞变异的益处和局限性，在这个过程中，我们已经开发出了一种工具，我们已经向研究社区提供了这种工具。”

“我们已经清楚地证明，与数据库过滤相比，LumosVar在调用体细胞变异方面有了积极的预测价值，而数据库筛选是最常用的方法，具有无与伦比的肿瘤样本，”该研究称。“在分析研究背景下的档案样本时，我们相信LumosVar会有很大的用处。”

这项研究的题目是:一种减少祖先相关生殖系的假阳性的方法，只有体细胞变异的调用。该研究预测，随着高深度测序的成本持续下降，像LumosVar这样的工具的灵敏度将会继续提高。

本研究由本凯瑟琳艾维基金会和多发性骨髓瘤研究基金会资助。