只需治疗 1 次，就能长期控制血压？

近日，CRISPR Therapeutics 开发的高血压基因编辑疗法 CTX340 进入 I/II 期临床试验。

这也意味着，体内基因编辑正在从遗传病、血脂异常等领域，走向高血压这一患者规模庞大的慢性疾病。

静脉注射 1 次，长效降压 8.5 个月

高血压不缺有效药物，真正棘手的问题之一，是如何让患者长期坚持治疗。

2025 年美国心脏协会/美国心脏病学会（ACC/AHA）高血压指南指出，高达 50% 的患者在接受降压治疗 1 年后不能坚持按处方服药。指南因此特别强调简化治疗方案，包括尽量采用每日一次给药、单片复方制剂等策略，以改善长期依从性。

针对表面难治性高血压患者，这一问题更加突出。

一项纳入 24 项研究的系统评价显示，在已经使用至少 3 种不同类别降压药、但血压仍未得到控制的患者中，药物不依从的合并比例达到 31.2%。而且，不同检测方法得到的结果差异很大，使用血液或尿液药物浓度等直接方法时，不依从比例往往更高。

CTX340 的思路，是直接从 RAAS 的上游下手。

RAAS，也就是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，是人体调节血压和体液平衡的重要通路。

其中，AGT 是这套系统最上游的关键底物。AGT 经肾素等一系列酶促反应后，最终生成血管紧张素 Ⅱ。后者可以收缩血管、促进醛固酮分泌，增加钠水潴留，从而推动血压升高。

因此，降低 AGT，相当于从源头减少这套升压系统的「原料」。

传统 ACEI、ARB 同样作用于 RAAS，但主要阻断其中的下游环节，而且随着药物代谢，作用会逐渐消退，因此通常需要持续服药。

CTX340 则希望利用脂质纳米颗粒将 CRISPR/Cas9 基因编辑系统递送至肝脏，直接破坏肝细胞中的 AGT 基因，使 AGT 的生成长期维持在较低水平。理论上，只要经过编辑的肝细胞持续存在，降低 AGT 的作用也可能长期维持。

目前 CTX340 的有效性证据来自临床前研究。

2024 年，CRISPR Therapeutics 公布的数据显示，在自发性高血压大鼠中，CTX340 可实现约 60% 的肝脏 AGT 基因编辑，使循环 AGT 蛋白下降约 90%，血压降低约 30 mmHg，降压作用持续至少 3 个月。

后续更长期的动物实验延长了这一观察时间。在自发性高血压大鼠中，CTX340 实现超过 70% 的肝脏基因编辑；与对照组相比，平均动脉压降低约 53 mmHg，而且这一作用在约 8.5 个月的整个观察期内持续存在。

研究人员也在非人灵长类动物中进行了验证。结果显示，CTX340 可以使 AGT 水平降低超过 90%。

安全性方面，在目前公开的动物实验中，CTX340 总体耐受良好，没有观察到明显的低血压或低钾血症。

半年一针、甚至接受手术，患者为何仍不能停药？

在 CTX340 之前，已经有其他技术尝试解决高血压长期服药的问题。

其中进展最快的，是同样靶向 AGT 的 RNA 干扰药物 Zilebesiran。

zilebesiran 利用 siRNA 抑制肝脏合成 AGT，同样是从 RAAS 的上游减少升压信号。区别在于，zilebesiran 不会改变 DNA，因此作用虽然可以维持数月，但最终会逐渐消退，需要重复给药。

此前发表的 Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究已初步证实该药具有降压效果。

不过，当研究进入病情更复杂、心血管风险更高的患者后，结果变得没有那么简单。

2025 年公布的 KARDIA-3 Ⅱ 期研究纳入的是已经使用 2～4 种降压药，同时患有心血管疾病或具有较高心血管风险、但血压仍控制不佳的患者。

在总体人群中，单次 300 mg zilebesiran 治疗后，3 个月诊室收缩压较安慰剂额外下降 5.0 mmHg。虽然名义 P 值为 0.0431，但由于研究预先设定了多重比较校正标准，整体研究并未达到预设的统计学显著性要求。

不过，在一个事后分析的亚组中——即基线诊室收缩压 ≥140 mmHg，同时治疗方案中包含利尿剂的患者——300 mg zilebesiran 的效果更加明显：3 个月较安慰剂降低 9.2 mmHg，6 个月仍降低 8.3 mmHg。

这组结果提示，同样是抑制 AGT，实际降压效果可能受到患者基线血压和联合用药方案明显影响。

目前，zilebesiran 已进入 Ⅲ 期 ZENITH 心血管结局试验。该研究已于 2025 年启动，计划在全球纳入约 1.1 万名患者，比较每 6 个月一次 zilebesiran 与安慰剂，在标准治疗基础上能否进一步减少心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心衰事件。

另一个试图减少长期药物负担的方向，是肾动脉去交感神经术（RDN）。

目前，超声 RDN 和射频 RDN 均已获得美国 FDA 批准，被纳入 2025 年 ACC/AHA 高血压指南。

但总体来看，RDN 的降压幅度有限。多项随机假手术对照试验及荟萃分析显示，其较对照组通常仅额外降低约 3～6 mmHg 的 24 小时收缩压，汇总分析约为 2.8 mmHg。

同时，并非所有研究均达到主要终点，整体结果存在不一致性。

更重要的是，目前证据主要集中在降压本身，尚缺乏明确的大型心血管结局获益证据。因此，RDN 目前更适合作为辅助降压手段，而非「治愈性治疗」，也不能替代规范药物治疗。

基因编辑终身降压，值得吗？

尽管目前尚无人体验证数据，CTX340 已经引起心血管基因编辑领域的关注。

2026 年 ACC 发布的心血管基因编辑科学声明指出，基因编辑未来可能成为难治性高血压的一种潜在治疗方向。

不过，相比「能不能把血压降下来」，CTX340 更难回答的问题是，高血压是否值得用永久基因编辑来治疗？

首先，高血压和许多单基因遗传病存在根本区别。

对于严重单基因疾病，如果致病机制明确、疾病负担较重，同时缺乏有效治疗，一次永久纠正致病机制可能带来较高收益。

高血压则不同。多数患者已经可以通过 ACEI、ARB、钙通道阻滞剂等成熟药物控制血压；即便控制不佳，也通常可以通过增加剂量、联合用药或排查继发性高血压等方式进一步优化治疗。

更重要的是，血压不是越低越好。RAAS 除了参与高血压发生发展，在失血、脱水、低血容量等情况下，也承担着维持血压和重要器官灌注的生理作用。

因此，永久抑制 AGT 带来的核心问题在于，如果作用过强，是否具备可逆或可调节的空间。

相比之下，传统降压药出现不良反应时可以减量或停药，zilebesiran 等长效 siRNA 虽作用时间较长，但其效应仍会随时间逐渐衰减。

CTX340 则直接编辑肝细胞中的 AGT 基因。一旦编辑完成，目前尚无成熟方法将其恢复到治疗前状态。长期有效因此既是它的优势，也是不可逆风险的来源。

体内基因编辑还需要面对脱靶编辑、递送特异性等安全问题。CTX340 不仅需要证明对 AGT 的编辑足够准确，还要尽可能减少非目标 DNA 编辑和肝外组织暴露。

因此，CTX340 更现实的潜在应用人群，可能首先是多种药物治疗后血压仍无法达标、且长期治疗负担较重的难治性高血压患者。

对于普通高血压患者，永久基因编辑究竟能带来多少额外获益，以及这些获益是否足以覆盖其不可逆性和长期安全风险，仍需要人体试验回答。