6月22日，FDA药品审评与研究中心（CDER）发布了针对首次人体试验（FIH）阶段小分子药物与大分子重组生物制品的化学、生产和控制（CMC）信息要求的监管灵活性澄清文件，以表格形式直观呈现。

这套表格是美国卫生部（HHS）发起的“临床试验开拓者行动”计划的一部分，其核心宗旨是在确保受试者安全的前提下，最大程度地精简临床早期（Phase 1）IND申报的CMC数据要求，避免企业在研发早期进行过度研究，从而加速创新药进入临床的步伐。

纵观两份表格，FDA针对每一项法规要求明确了对应的“一般期望”、“CMC灵活性”以及“申报时通常不需要的信息”，其减负逻辑是豁免非安全相关的过程控制、包容研发早期的不确定性、接受替代科学证据以及精简稳定性数据要求。这种基于风险的减负，值得中国出海创新药企关注和利用，但同时也须警惕“宽进严出”带来的后期桥接风险。

以下是表格中的部分内容概要，仅供参考。

FIH前小分子药物的监管灵活性（部分内容概要）

原料药（DS）制备工艺方面，FDA明确申办者只需实施与临床早期阶段相适应的CGMP，而通常不需要指定与产品安全非直接相关的任何工艺控制指标。申办者无需确立最终的商业化合成路线，也无需指定法规起始物料（RSM）。

DS的质量控制与分析方法方面，FDA认可早期质量标准会随着工艺优化和研发推进而持续调整，因此不要求特定和非特定杂质的水平必须达到 ICH Q3A 规定的鉴定限与界定限。在安全性风险评估上，申办者在此阶段通常不需要提交元素杂质和亚硝胺杂质的风险评估报告。此外，FDA在此阶段不要求提供分析方法验证数据，仅需提供代表性的临床与毒理批次数据以供杂质谱对比。

制剂（DP）的成分列表与处方组成方面，FDA的灵活性在于豁免确立最终的或商业化的剂型与处方工艺。即使在申报时申办者采用的是诸如粉末装入胶囊（Powder in capsule）或粉末装入药瓶（Powder in bottle）这类仅含DS、不含任何辅料的极简制剂形式，FDA通常也能接受，但在技术审评时更依赖DS数据。

与DS类似，对于DP的质量控制与分析方法，FDA通常不需要申办者针对原料药工艺特异性杂质（DS process specific impurities）以及那些在制剂生产过程中不会受到影响的质量属性进行重复控制。申办者在此阶段也不需要提交针对制剂的元素杂质和亚硝胺杂质风险评估报告。此外，分析方法同样不需要提供验证数据，并且如果制剂中没有观察到新的降解产物，IND中也只需进行简单陈述即可。FDA充分理解并接受制剂的质量标准在研发早期会随着工艺优化而动态变更，申办者可以使用代表性批次的质量标准和批数据来证明其具备生产合格产品的能力。

DS和DP的稳定性支持信息方面，申办者通常不需要提供特定临床批次（Clinical lots）的稳定性数据，也不要求在此阶段分别确立原料药的复验期（Retest period）和制剂的货架期（Shelf life）。支持申报所需的稳定性数据总量应当与拟定的临床试验周期和范围保持合理相称，例如对于仅持续7天的极短期临床研究，稳定性支持数据可以相应减少。如果现有的代表性批次数据未能覆盖计划的临床周期，企业只需提供能够支持其在毒理学研究和计划临床期间稳定性的相关信息即可，剩余的稳定性研究结果与后续数据可滚动提交。

FIH前大分子重组生物制品的监管灵活性（部分内容概要）

原液（DS）制备工艺方面，除了明确申办者可采用相称的CGMP，且不需要指定与产品安全非直接相关的工艺控制指标，FDA的灵活性还体现在细胞库与病毒安全性评价上：申办者可无需确证细胞库的克隆源性(Derivation of clonally derived cell bank is not expected)，也不需要建立传统的两级细胞库（Two-tiered cell bank）系统；同时，对于细胞库或未处理收获液（UPB）的体外外源因子检测，不要求进行21天或28天培养的扩增步骤。此外，如果申办者能够合理利用现有的先验知识（Prior Knowledge），FDA不要求提供产品特异性的病毒清除研究结果。

DS的质量控制与分析方法方面，FDA放宽效价测定与方法验证。对于已被证明不具有高级结构（Higher order structure）的简单蛋白质，申办者不需要进行效价测定；若质量控制方法的开发在IND申报前无法完全就绪，申办者也可以仅使用效价表征结果（Potency characterization results）来启动FIH Phase 1临床试验。在方法与标准的成熟度上，FDA在此阶段不要求提供分析方法验证数据，且通常不需要建立反映作用机制（MOA）的细胞水平效价测定。此外，申办者也不被要求建立两级参考标准品（Two-tiered reference standard）系统。

DP的生产与包装工艺描述方面，FDA也豁免商业化 CGMP要求，且无需指定与产品安全非直接相关的工艺控制指标。在包材相容性方面，申办者在此阶段通常不需要提供可提取物与浸出物（Extractable/leachable, E/L）的评估数据。此外，对于临床配制与给药过程中的相容性（使用中稳定性）研究，如果产品开包后的稀释液在 2-8℃下储存不超过 24 小时、且在 25 ℃下储存不超过 4 小时，申办者可不提供微生物挑战数据。

DP在质量控制、分析方法和稳定性方面获得的灵活性与DS类似。