6月29日，FDA发布了新版《批准前检查》合规程序指南（CPGM 7346.832），取代2022年旧版，标志着FDA批准前检查（PAI）理念的系统性升级。新版指南将于8月10日实施。

新版指南将检查主导部门由原法规事务办公室（ORA）正式变更为机构改革后成立的检查与调查办公室（OII），由此精简了跨部门协作的行政程序，能够更灵活地组建高专业度的跨领域专家组，提升检查效率和质量。

新版PAI指南的核心变化当然不仅是机构变动。对新旧版本用“花脸稿”对比后，凸显出下列两项关键修订，值得我国出海药企特别关注，且在细读理解原文后，调整PAI迎检策略。

有兴趣的读者也可参考FDA于4月发布的生物制品PAI指南。本文中提及的CPGM指南均可至索引页面查阅。

删减EC和临时替代工具文字，实质上是将Q12和替代工具常态化

在背景章节，新版指南不再采用过去宣贯式的长篇大论来解释“既定条件”（EC）的基础定义和自愿性质，而是将EC的落地实施推向了制度化与程序化。新文增加了对CDER审评人员的具体操作指引，要求审评员在评估或修订EC建议时，必须严格依据MAPP 5018.3《ICH Q12所述既定条件的实施》这一内部程序。这意味着FDA已将EC作为一项标准的审评与检查联动机制，确立了对企业“变更管理系统”（CMS）进行现场核查的标准。企业想要利用ICH Q12工具减少未来变更申报要求，须具备高水平的质量风险管理能力和行之有效的质量体系。

此外，新版指南将旧版中因疫情衍生出的临时性替代工具描述进行了修订，将其整合为常态化、基于风险的检查策略。

旧版文本带有明显的因应对突发公共卫生紧急事件的临时色彩。而新版指南则抹去了这些特殊时期的权宜表述，将之升级为FDA标准监管工具（2025年9月发布的替代工具新指南有详尽描述）。FDA可通过“互认协议”（MRA）获取境外检查报告、依据法规直接向企业索取记录，或在适当情况下开展远程互动评估（RIE）。这些工具既可用于现场检查前的前置评估，也可替代PAI。

FDA借此构建复合监管模式，能够根据企业以往的合规表现和潜在风险，更灵活地决策PAI的必要性与时间节点。

核心修订概要：FDA详述如何评估PAI的必要性

相较于旧版指南仅将风险策略泛泛地应用于“检查覆盖范围”的考量，且几乎未对检查本身的“必要性评估”建立系统化、可操作的技术模型，新版文件则以更大的篇幅和严密的逻辑，正式确立了以风险为核心驱动的PAI必要性分级评估与快速决策机制。

根据新版指南，当上市申请提交后，CDER组建的整合质量评估（IQA）团队将采取“全面且基于风险”（holistic and a risk-based approach）的审评方法，其首要任务是对申请文件中所有列明设施的检查必要性进行“累积风险评估”（cumulative risk assessment），并将该评估细化为对产品风险、生产工艺风险、设施合规风险以及申报资料真实性风险的交叉审查。

在新版指南确立的工艺与设施风险矩阵中，FDA引入了穿透式的审查标准。FDA将设施的现有生产操作与该设施过往接受过评估或检查的“生产活动代码”（Profile Codes）进行关联对比。同时，针对工艺风险，FDA提出了“基于科学与患者视角”的要求：只有当关键变异（variability）被清晰识别、变异在所有商业化规模上均被成功控制，且工艺性能与产品质量属性具备连续、可靠的受控证明时，工艺才被视为“充分理解且受控”，否则企业将面临现场检查。

FDA也扩充了对设施历史的审查范围。新版指南要求必须穿透式审查工厂的“设施检查报告”（EIR）、展示批次证据、现场缺陷报告、召回记录、监管行动、乃至可获得的国外监管机构报告，通过对这些历史足迹的累计积分，形成对设施合规能力的画像。

更进一步，FDA强化了对“资料准确性与数据完整性”作为检查触发点的要求。新版指南强调，PAI的启动往往直接取决于对申报资料中质量数据“真实性与可靠性”的核实需要。如果审评团队对申报的研发数据、稳定性数据或验证数据的完整性产生怀疑，或者需要确认生产现场的实际运营线是否与申报资料中的书面描述完全吻合，都将激活PAI。

最终，IQA团队的PAI决策是基于对上述所有技术维度“累积风险评估”的数学结果。指南中内置了一张决策流程图，用以诠释这一评估过程。

还值得一提的是，指南确立了检查范围的动态调整机制：若在现场检查期间发现系统性的CGMP缺陷，检查范围可立即无缝扩展至常规《药品生产检查》（7356.002），并可根据产品类型，结合《无菌药品生产检查》（7356.002A）或《原料药工艺检查》（7356.002F）的专项检查指南共同执行。