近年来，随着全球肥胖和2型糖尿病负担持续上升，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类疗法正在深刻改变代谢疾病治疗格局。从注射制剂到口服制剂，从多肽药物到小分子药物，多款在研和获批疗法已经在减重和降糖方面表现出显著疗效。

其中，口服小分子GLP-1受体激动剂是近期代谢疾病研发领域的重要方向之一。与传统注射疗法相比，口服药物有望降低给药门槛。小分子药物在给药灵活性、规模化生产和全球供应方面也具有潜在优势。在刚刚结束的美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，多家医药公司公布了口服小分子GLP-1受体激动剂的最新进展。

阿斯利康elecoglipron两项2b期试验取得积极结果

阿斯利康（AstraZeneca）在ADA科学年会上公布了口服小分子GLP-1受体激动剂elecoglipron在VISTA和SOLSTICE两项2b期试验中取得的积极结果。阿斯利康正在推进elecoglipron进入广泛的3期临床试验，覆盖肥胖症和2型糖尿病，包括心血管和肾脏结局试验。

在VISTA（n=310）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治疗的肥胖或超重且伴有至少一种合并症的成人患者，在第26周实现了具有临床意义且具有统计学显著性的平均体重下降，降幅为10.5%；相比之下，安慰剂组为0.6%。接受elecoglipron治疗的参与者体重下降尚未进入平台期。接受elecoglipron治疗的参与者中，最高有88.8%在第26周时体重下降至少5%。此外，elecoglipron在多项心血管代谢风险因素的探索性分析中显示出具有临床意义的改善，包括降低血压以及作为全身炎症标志物的C反应蛋白水平。

在SOLSTICE（n=404）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治疗的2型糖尿病成人患者，在第26周时HbA1c较基线平均下降1.9个百分点，具有临床意义且具有统计学显著性；相比之下，安慰剂组下降0.2个百分点。大多数接受elecoglipron治疗的参与者在第26周时达到指南推荐的血糖控制目标，其中90%的参与者HbA1c低于7%，85%的参与者HbA1c达到6.5%或更低。与安慰剂组体重平均下降1.7%相比，elecoglipron组患者在第26周时还显示出具有临床意义的平均体重下降，降幅为7.7%。

治疗2型糖尿病，礼来Foundayo三项3期临床试验结果积极

礼来（Eli Lilly and Company）公司在ADA年会上公布了口服GLP-1受体激动剂Foundayo（orforglipron）在三项3期临床试验中获得的积极结果。Foundayo在三项研究中均达到主要终点和关键次要终点，与对照组相比，Foundayo组患者的HbA1c和体重降低幅度更大。

这三项临床试验分别为ACHIEVE-2、ACHIEVE-3和ACHIEVE-5。ACHIEVE-2在接受二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中评估Foundayo和达格列净（dapagliflozin）的疗效和安全性。ACHIEVE-3在同一患者类型中评估Foundayo和口服司美格鲁肽的疗效和安全性。ACHIEVE-5在接受甘精胰岛素治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，评估Foundayo和安慰剂的疗效和安全性，这些患者可接受或不接受二甲双胍和/或SGLT-2抑制剂治疗。

ACHIEVE-3结果显示，在第52周时，Foundayo使HbA1c平均降低1.9个百分点（9 mg）和2.2个百分点（17.2 mg），而活性对照组分别降低1.1个百分点（7 mg）和1.4个百分点（14 mg）。Foundayo还带来了更显著的体重减轻，患者平均减重14.6磅（6.7%；9 mg）和19.7磅（9.2%；17.2 mg），而活性对照组分别减重7.9磅（3.7%；7 mg）和11.0磅（5.3%；14 mg）。

在ACHIEVE-2中，第40周时，Foundayo使HbA1c平均降低达1.7个百分点，而达格列净组降低0.8个百分点。接受Foundayo治疗的参与者平均减重7.1磅（3.5%；2.5 mg）、12.8磅（6.3%；9 mg）和15.0磅（7.3%；17.2 mg），而达格列净组减重6.0磅（3.0%）。

在ACHIEVE-5中，与在滴定甘精胰岛素基础上加用安慰剂相比，Foundayo显示出显著改善。第40周时，Foundayo使HbA1c平均降低最高达2.1个百分点，而安慰剂组降低0.8个百分点。接受Foundayo治疗的参与者平均减重4.9磅（2.7%；2.5 mg）、11.0磅（5.8%；9 mg）和11.5磅（6.1%；17.2 mg），而安慰剂组体重增加1.1磅（0.6%）。

多款小分子GLP-1受体激动剂进入后期临床开发

阿斯利康和礼来的小分子GLP-1受体激动剂之外，多款小分子GLP-1受体激动剂也已经进入后期临床开发阶段。例如，Structure Therapeutics公司的aleniglipron在治疗肥胖或超重参与者的2期临床试验中，在第44周最多使参与者体重与基线相比平均降低15.3%。罗氏（Roche）的CT-996在早期临床试验中，4周内最多使参与者体重平均降低7.3%。这款药物正在2期临床试验中接受检验，预计在2026年下半年获得结果。恒瑞医药与Kailera Therapeutics联合开发的HRS-7535（大中华区外称KAI-7535）已经在治疗2型糖尿病患者的3期临床试验中达到主要终点。

随着多款口服候选药物进入2期和3期临床开发，产业不仅关注它们能否在降低体重和控制HbA1c水平方面达到与注射疗法相似的效果，也将胃肠道耐受性、停药率和长期安全性纳入综合评估标准。在小分子GLP-1受体激动剂的药物设计方面，礼来的Foundayo和罗氏的CT-996均为GLP-1受体偏向激动剂（biased agonist）。它们在有效激活GLP-1受体下游cAMP信号通路的同时，减少对β-arrestin信号通路的激活，可能有助于降低GLP-1受体内吞、脱敏和降解，并带来差异化的疗效和安全性。

一体化平台助力减重和2型糖尿病新药开发

长期以来，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能创新药物研发，助力合作伙伴加速科研成果向临床应用转化。为满足减重和2型糖尿病研究日益增长的需求，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）依托其自有化合物库和定制化设计的化合物集合，在苗头化合物发现、苗头化合物确认以及从苗头化合物到先导化合物的优化方面提供稳健能力。WuXi Biology已构建一系列表达包括葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）受体、GLP-1受体、GLP-2受体和胰高血糖素受体（GCGR）在内的多个关键靶点的细胞系，并覆盖多个物种。

此外，团队还在INS-1 832/3细胞中建立了葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）检测，并在EndoC-βH5胰腺β细胞中建立了cAMP HTRF和GSIS检测，与传统永生化细胞系相比，可提供更具生理相关性的洞见。

总体来看，口服小分子GLP-1受体激动剂的快速进展，反映了代谢疾病新药研发正在进入一个更强调长期管理、患者体验和综合获益的新阶段。药明康德将持续支持合作伙伴探索包括口服小分子GLP-1受体激动剂在内的下一代代谢疾病疗法，加速将更多创新科学转化为可惠及患者的治疗选择。