近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。口服司美格鲁肽获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准上市。欧洲肝脏研究协会（EASL）年会披露多项寡核苷酸疗法治疗慢性乙肝（CHB）的进展。治疗胶质母细胞瘤（GBM）的多肽类C/EBPβ拮抗剂lucicebtide（ST101）获积极2期临床试验结果。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

司美格鲁肽：获EMA人用药品委员会建议批准上市

诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，EMA人用药品委员会已采纳积极意见，建议批准Wegovy片剂（每日一次口服司美格鲁肽25 mg）上市，用于减轻过多体重并维持长期减重效果。该积极意见还包括将临床试验SELECT的数据纳入标签，显示Wegovy可降低主要不良心血管事件（MACE）风险。

新闻稿指出，Wegovy片剂是首款获得CHMP建议在欧盟批准用于体重管理的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂疗法。该建议基于OASIS试验项目和SELECT试验。在OASIS 4试验中，对于患有肥胖或伴有一种或多种合并症的超重成人受试者，在坚持治疗的情况下，每日一次口服司美格鲁肽25 mg显示出16.6%的平均体重减轻幅度。Wegovy片剂实现的减重效果与注射剂型Wegovy 2.4 mg相似。此外，在OASIS 4试验中，三分之一的受试者体重减轻达到或超过20%。

在OASIS 4试验中，Wegovy片剂再次证实了司美格鲁肽已知的安全性和耐受性特征，该特征与既往司美格鲁肽用于体重管理的试验相当。司美格鲁肽已有超过5000万患者年的真实世界安全性数据支持。

Bepirovirsen：公布两项临床试验数据

GSK宣布其与Ionis Pharmaceuticals联合开发的在研乙肝疗法bepirovirsen在两项关键性3期B-Well研究中取得积极结果。Bepirovirsen是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在靶向乙肝病毒RNA，减少病毒RNA和病毒蛋白表达，尤其是降低HBsAg水平。通过减少持续存在的病毒抗原负荷，这类疗法有望帮助机体免疫系统重新获得对HBV感染的控制能力。Bepirovirsen曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定，目前正在接受FDA的审评。

在B-Well 1和B-Well 2两项全球3期研究的合并数据中，接受6个月bepirovirsen治疗的CHB患者，在总体研究人群中实现了19%的功能性治愈率；在基线HBsAg≤1000 IU/mL、病毒活性较低的人群中，功能性治愈率达到26%。相比之下，标准治疗对照组的功能性治愈率为0%。此外，探索性分析显示，接近一半接受bepirovirsen治疗的患者在治疗结束一年后HBsAg水平降至≤100 IU/mL。这两项研究的结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

AHB-137：公布2期临床试验数据

浩博医药（AusperBio）公布了其自主研发的ASO药物AHB-137用于初治CHB患者的2期临床研究随访结束数据。AHB-137是一款新型非偶联ASO药物，该药物通过精准靶向肝细胞内HBV转录本，从源头阻断病毒蛋白合成，实现病毒深度压制与抗原快速清除；同时，其独特的免疫调节机制有助于实现持久的病毒学清除。

此次公布的数据显示，AHB-137单药在未经治疗的CHB患者中展现出较强的HBV DNA抑制和HBsAg下降能力。研究结果显示，停药24周后，在总体人群中有32%患者实现功能性治愈。在基线HBsAg水平为100至1000 IU/mL的患者中，功能性治愈率为70%。

Lucicebtide：公布2期临床试验新数据

Sapience Therapeutics公司公布了其潜在“first-in-class”的多肽类C/EBPβ拮抗剂lucicebtide治疗胶质母细胞瘤的2期临床试验新数据。Lucicebtide已获得美国FDA授予用于治疗复发性GBM的快速通道资格，以及美国FDA和欧盟委员会授予的孤儿药资格，用以治疗神经胶质瘤。该药物具备可穿透血脑屏障并进入细胞核的结构域，能与C/EBPβ转录因子相互作用，抑制其活性二聚体形成并诱导蛋白降解，从源头抑制驱动GBM肿瘤侵袭、免疫逃逸及治疗耐药的关键通路。

截至2026年4月27日的数据，接受lucicebtide联合标准治疗的新确诊GBM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均超过了历史文献报告：预计的中位PFS为28.4个月（历史基准为4.0-6.9个月），中位OS尚未达到，9名患者中有6名存活时间已超过22.3个月（历史基准为14.6-17.0个月）。研究进一步证实，lucicebtide成功实现了靶点结合并有效抑制了肿瘤的间充质转化。安全性方面，lucicebtide耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性或相关的严重不良事件。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

在寡核苷酸药物快速发展的背景下，其复杂的化学修饰形式、多阶段代谢过程以及体内低暴露水平，使生物分析面临显著高于传统小分子的技术挑战。围绕这一需求，药明康德DMPK团队建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的系统化分析平台，用于寡核苷酸药物及其活性代谢产物的高灵敏检测与高分辨分离，支持从早期研究到临床前阶段的连续研究需求。LC-MS/MS结合液相色谱优异的分离能力与质谱检测的高选择性，可在复杂生物基质中实现对母体寡核苷酸及其代谢片段的精准定量与结构解析，为药代动力学与代谢机制研究提供关键数据基础。

针对寡核苷酸分子强亲水性、离子化效率受限以及易形成金属加合物等分析难点，药明康德通过优化样品前处理流程、离子对色谱体系及质谱参数设置，建立了适用于不同修饰类型寡核苷酸的分析策略，包括流动相组成调控与梯度洗脱优化，从而显著提升目标分子与代谢产物之间的分离度与检测灵敏度。同时，通过对多电荷离子信号的系统调控与方法学验证，团队能够在低浓度样品中保持良好的重复性与定量准确性，为PK、PD及安全性研究提供可靠数据支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究经验与标准化生物分析流程，药明康德可实现母药与活性代谢产物的同步检测与关联分析，帮助研发团队深入理解体内代谢转化路径与暴露特征，为核酸药物的结构优化与开发决策提供坚实的分析基础。