FDA于5月13日发布并生效MAPP 5017.2 Rev.2《基于临床相关性评估NDA、ANDA和BLA质量标准中的杂质可接受标准》，取代2020年5月1日的Rev.1，时隔六年迎来全面更新。文件标题由旧版“建立（Establishing）杂质可接受标准”更新为“评估（Assessing）杂质可接受标准”，修订内容从多个细节维度强化了FDA对药品杂质控制的技术审评框架。

MAPP 5017.2的特别之处在于强调杂质的临床相关性，对于新药开发和审评尤为重要。MAPP（政策程序手册）作为内部规范文件，通常用于指导审评员，但换个角度也是在向药企提要求，具有相当参考价值。

下文仅为部分修订内容概要，建议读者细读原文。

总杂质限度计算纳入非特定杂质

“政策”章节第2.1条中对总杂质（total impurities）限度的计算方法作出重要调整。旧文规定总杂质可接受标准“通常不应超过各特定杂质（已鉴定和未鉴定）可接受标准的总和”；新文在此基础上增加“以及非特定杂质（and unspecified impurities）”表述，将非特定杂质纳入总杂质可接受标准的计算范围。

生物制品的可疑杂质需考察其潜在临床影响

生物技术和复杂产品可能存在与稳定性、效价或潜在不良临床效应关系不明确的杂质。

对于杂质来源的表述，旧文仅指出杂质在现有技术下无法被充分表征或缺乏临床影响数据，新文增加了第三种情况，即“生产工艺不允许对杂质进行分离和评估”。这一补充拓宽了对复杂产品中杂质来源不确定性的认知范围。

对于控制策略：旧文只提“可更多考虑生产工艺能力”，属于指导性、较为宽松的建议。新版则明确要求“应进行基于风险的评估，同时考虑潜在临床影响和生产工艺能力”，要求审评员开展双维度评估，也相当于对申请人提出了要求。

强调亚硝胺控制，指向两篇新指南

新文“政策”章节新增第4条，阐述亚硝胺（Nitrosamines）杂质的控制要求。原文指出，小分子亚硝胺和亚硝胺药物物质相关杂质（Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities，NDSRIs）可能缺乏致癌性和致突变性研究数据，难以确定可接受摄入量（Acceptable Intake，AI）限值。生产商和申请人可采用预测致癌效力分类方法（carcinogenic potency categorization approach），基于NDSRIs的结构特征生成推荐的AI限值，并应参照2024年9月发布的《人用药中亚硝胺杂质的控制》（Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs）及2023年8月发布的《亚硝胺药物成分相关杂质的推荐可接受摄入量限度》（Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities）等指南文件确定具体限值。

药典标准的接受存在前提条件

“程序”章节第2.2.3条关于药典标准适用性的规定中，新文收紧了药典杂质可接受标准的采纳条件。旧文仅要求“未发现明显风险（如警示结构）”即可接受药典中的杂质限值，而新文要求审评员在判断药典标准“通常可接受”之前，需评估（1）NDA中的非临床和临床数据，或（2）具有相同最大日剂量（Maximum Daily Dose，MDD）的已批准药品（如RLD或其他已获批的相同药物申请）。

第2.2.5条为新增条款，规定对于ANDA关联的药物主文件（Drug Master File，DMF）中提交的原料药，USP各论或其他药典各论中已知特定杂质的可接受标准对于DMF而言是可接受的。其关联制剂的审评人员将评估原料药杂质水平是否合适。

质量审评员应尽早咨询毒理审评员

“职责”章节新增药品质量审评员职责条款，明确审评员应评估与原料药相关的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA），包括杂质可接受标准，确保药品关键质量属性基于临床相关性得到适当识别和充分控制。

第1.3.1条新增时限要求：药品质量审评员应在审评周期尽早（不迟于审评周期中期，mid-cycle review）通知毒理审评员或发起咨询，以便毒理审评员在必要时要求申请人进行风险评估。