本期看点：
1. 突破性RAS抑制剂daraxonrasib用于治疗既往接受过治疗的转移性RAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者，其1/2期临床试验的积极结果发表在《新英格兰医学杂志》。
2. 创新BTK降解剂bexobrutideg（NX-5948）用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的临床前和1期临床试验数据积极，接受治疗的健康受试者的血液和皮肤中均实现了快速且强力的BTK降解。

Daraxonrasib（RMC-6236）：公布1/2期临床试验数据

Revolution Medicines公司日前宣布，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》已发表一份报告，介绍了在研RAS抑制剂daraxonrasib针对既往接受过治疗的转移性RAS突变胰腺导管腺癌患者的1/2期临床试验数据。Daraxonrasib是一种在研口服、可与激活状态的RAS结合的多选择性、非共价抑制剂。美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格，用于治疗既往接受过治疗、携带G12突变的转移性PDAC患者。Daraxonrasib通过抑制野生型和突变型处于激活状态下的RAS蛋白与其下游效应因子之间的相互作用，抑制RAS信号传导。

此次在《新英格兰医学杂志》上发表的试验数据显示，在26例携带RAS G12突变、接受300 mg剂量daraxonrasib二线治疗的患者亚组中，客观缓解率达到35%（95% CI：17%~56%）。中位缓解持续时间为8.2个月（95% CI：3.8个月至无法评估），中位无进展生存期为8.5个月，中位总生存期为13.1个月。在38例携带RAS G12、G13或Q61突变的患者中，29%的患者达到客观缓解（95% CI：15%~46%）。中位缓解持续时间为8.2个月（95% CI：3.8个月至8.8个月），中位无进展生存期为8.1个月，中位总生存期为15.6个月。

安全性方面，在接受300 mg或更低剂量daraxonrasib治疗的168例PDAC患者中，96%的患者报告了任意级别的治疗相关不良事件；30%的患者报告了3级或更高级别的此类事件。发生率至少为10%的治疗相关不良事件包括皮疹、腹泻、恶心、口腔炎或黏膜炎、呕吐和疲乏。

Bexobrutideg（NX-5948）：公布1期临床试验数据

Nurix Therapeutics公司公布了其开发的创新BTK降解剂bexobrutideg用于治疗慢性自发性荨麻疹的临床前和1期临床试验数据。Bexobrutideg是一种具有口服生物利用度的BTK降解剂，旨在通过招募cereblon E3连接酶复合物来消除BTK蛋白。该机制能高效标记BTK蛋白以进行蛋白酶体降解，从而同时消除BTK的激酶依赖性和支架功能。

研究结果表明，靶向降解BTK可能比单纯的BTK抑制能更广泛、更深入地抑制致病性免疫信号，这为bexobrutideg未来在炎症和免疫学适应症中的临床开发提供了支持。在临床前研究中，bexobrutideg不仅在关键的免疫细胞类型中展现出强效的BTK降解能力，还在抑制FcεRI驱动的荨麻疹病理反应方面表现出优于已上市BTK抑制剂的效果。在健康受试者中，无论是单次还是多次递增剂量的口服给药，bexobrutideg在血液和皮肤中均实现了快速且强力的BTK降解。这些数据共同支持了bexobrutideg在CSU中实现深层组织层面的致病性免疫信号抑制的潜力。

Soquelitinib：公布1期临床试验数据

Corvus Pharmaceuticals公司公布了其小分子白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）抑制剂soquelitinib用于治疗中度至重度特应性皮炎的1期临床试验数据。ITK是一种主要表达于T细胞中的酶，在T细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫功能中起重要作用。通过抑制ITK，soquelitinib有望抑制自身免疫和炎症反应。

此次公布的结果显示，soquelitinib在所有4个队列中均展现出良好的安全性与积极的疗效，且队列1-3存在剂量依赖性疗效趋势。在安全性方面，所有队列均未发现重大安全问题，不良事件发生率（41.7%）与安慰剂组持平，均为1-2级，且未导致剂量调整或中断，也未出现严重不良事件及显著实验室指标异常。在疗效方面，队列3（200 mg每日两次，持续4周）和队列4（200 mg每日两次，持续8周）分别有50%和75%的患者达到了湿疹面积和严重度指数较基线减少75%（EASI 75）；两队列中分别有8%和25%的患者达到EASI 90；两队列中分别有25%和33%患者的研究者整体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除）。在队列3和队列4中，疾病控制效果在整个治疗后随访期（分别为90天和30天）内得以持续维持。相比之下，已获批系统性疗法的公开数据显示，患者通常在停药后四周内即出现病情恶化或反弹，部分病例甚至需要接受救援治疗。