近年来，随着GLP-1受体激动剂/类似物在代谢疾病治疗领域取得突破性进展，推动肽类药物迈入高速发展期，已成为全球新药研发的重要方向。据统计，全球已有超80种肽类药物获批上市，临床在研管线突破500个[1]。肽类药物凭借高特异性、可灵活调节的药代动力学特性以及模块化的结构设计等独特优势，适应症从减重扩展到心血管、炎症、肿瘤等领域，治疗版图不断扩张。

然而，研发热潮背后，临床前开发中的技术瓶颈正成为行业发展的关键制约因素。近日，药明康德药物代谢与动力学部（DMPK）团队在知名行业媒体PharmaPhorum上发表了文章《Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics》。该文章从GLP-1类似物为切入点，梳理了下一代肽类药物临床前研发的核心难点及解决思路，为全球肽类药物研发提供了重要的参考。（点击文末“阅读原文/Read more”可浏览文章详情）

肽类药物多点开花，临床前瓶颈亟待突破

相较于传统小分子，肽类药物具有高特异性和低毒性的优势。自2020年以来，全球超60%的代谢药物创新与肽类似物相关，其中GLP-1受体激动剂在晚期糖尿病处方中占比近45%。凭借精准靶向优势，在肿瘤领域肽类药物管线规模已扩大20%以上。2022年至2025年间，肽类药物临床试验注册量增长约30%，印证了其良好的增长势头[1]。

尽管前景广阔，但肽类分子固有的不稳定性与递送难题仍然是主要阻碍。数据显示，近50%的肽类分子在胃肠道环境中30-60分钟内即发生降解，严重限制了口服给药；约25%的早期研发项目因稳定性及配方问题而终止[1]。因此，提升稳定性与延长半衰期已成为下一代肽类药物研发的重要突破方向。

目前，行业普遍采用脂化/脂肪酸偶联、骨架修饰、非天然氨基酸引入、环化结构设计、“储库”型制剂配方等策略来延长半衰期。这些技术已成功将给药频率从每日一次优化至每周甚至每月一次，显著提升了用药便利性。据统计，超55%的新型肽类制剂采用了聚乙二醇化或脂化等稳定技术，其半衰期延长至12小时以上[1]。

然而，长效化策略在带来临床优势的同时，也大幅增加了分子结构的复杂度，对体外吸收、分布、代谢、排泄（ADME）及早期体内药代动力学（PK）表征提出了更高要求。与传统小分子或抗体药物不同，结构改造后的多肽往往伴随代谢途径、清除机制及组织分布的改变，给临床前研究带来了很大的不确定性，这也是全球研发领域面临的共性难题。

GLP-1药物开发经验助力下一代肽类药物研发

对于GLP-1类似物的开发团队已积累了丰富的经验，可为下一代肽类药物应对ADME挑战提供重要参考。药明康德DMPK团队的文章以GLP-1开发经验为切入点，从半衰期延长策略、体内ADME研究、PK/TK整合应用三个维度，系统阐述了相关技术挑战及解决方案。

文章指出，对于长效肽类药物的体外ADME研究和早期体内PK研究，需重点关注四个核心维度：

不同物种（如实验动物与人体）体内血浆对药物的稳定效果存在差异；

药物分子中的连接子（linker）或经过修饰的部分，可能会出现意外断裂；

药物在体内停留时间延长后，会改变肾脏对药物的代谢处理方式；

药物与体内白蛋白结合或被组织储存的情况，会影响药物在体内的分布。

文章指出，常规实验室检测（比如检测血浆中药物的稳定性、肝细胞对药物的代谢情况、药物的渗透能力、药物与体内蛋白的结合程度等）依然至关重要，但需要结合长效肽类药物的特点进行调整优化。这类肽类药物通常会产生更复杂的代谢产物，采用传统实验方法难以获得准确的研究数据。此外，研发早期的代谢产物鉴定非常重要，可以确保检测方法能覆盖母药及其主要代谢产物，为后续研究提供可靠支持。

自GLP-1药物开发以来，肽类药物的体内ADME研究方法已实现显著迭代。其中，放射性标记技术已成为肽类ADME表征的关键工具。该技术能够在药理学相关浓度下，精准追踪母药及其代谢产物，获得完整的代谢和排泄途径，并为临床前向临床转化提供有效信息。

此外，文章指出长效肽类药物的毒理学研究具有独特性。其ADME特征变化（如吸收动力学、白蛋白结合、代谢稳定性等），会直接影响剂量范围的选择、暴露边际的计算、延迟起效与恢复趋势的评估，以及靶器官毒性的解读。因此，亟需将早期ADME研究获得的认知整合到毒理学研究设计中。

文章提醒尽管GLP-1的研究经验极具参考价值，但不宜将其直接推广至所有肽类药物。随着具备双重作用机制、非常规连接子、高疏水性等特征的新型分子不断涌现，不同类型药物的ADME行为差异显著，需要建立定制化的毒理学研究策略。

文章最后展望了下一代肽类药物临床前的发展趋势，明确提出三大核心方向：第一，肽类工程技术的发展速度已超越传统ADME的覆盖范围，放射性标记研究将成为复杂肽类分子临床前研究的必备环节；第二，全面的临床前表征正在成为肽类药物研发的关键差异化因素，能够帮助研发团队推进安全性与代谢特征更为明确的候选分子；第三，下一代肽类药物的研发，需更早、更具战略性开展临床前研究，提升对于结构-处置关系（structure-disposition relationships）的理解。

一体化平台助力下一代多肽药物DMPK研究

针对肽类药物临床前研发的核心难题，药明康德DMPK建立了覆盖体外性质评价、代谢稳定性研究及体内药代动力学分析的一体化研究体系，可在药物发现至IND申报阶段持续提供支持。

基于多组织、多基质研究平台，团队能够在全血、血浆、溶酶体、肝肾S9、组织匀浆及模拟胃肠液等多种体系中开展稳定性与代谢研究，系统评估多肽在不同生理环境中的代谢路径与清除机制，从而揭示结构修饰与暴露水平之间的关联。同时，通过整合肝细胞、微粒体及多种属研究，可定量获得半衰期与固有清除率等关键参数，为种属选择与剂量预测提供依据。

依托对多肽在胃肠道、肝脏、肾脏及循环系统中代谢差异的系统研究经验，药明康德DMPK能够从机制层面解析多肽药物的ADME行为，并结合蛋白结合、渗透性及代谢产物鉴定研究，支持结构优化与递送策略设计。

此外，药明康德DMPK还围绕肽类药物建立了覆盖放射性标记、放射性ADME研究的系统化解决方案，可全面解析药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄特征。针对GLP-1类似物低剂量、长半衰期及脂链修饰带来的研究挑战，团队开发以14C多位点标记为核心的研究策略，通过在脂链或关键结构片段引入放射性标记，实现对代谢途径与循环代谢物的精准追踪，满足物质平衡与代谢物半定量分析的需求。通过组织分布研究（QWBA，Quantitative Whole-Body Autoradiography）可深入了解肽类药物的体内分布和清除规律。

目前，该平台已支持全球超过百项多肽研发项目，并贯穿筛选优化、候选分子确定及IND阶段研究流程，实现从早期机制理解到临床转化的连续赋能。

随着新技术不断攻克肽类药物的稳定性与递送难题，加之临床对更安全、更高效新药的迫切需求，肽类药物的潜力将进一步释放。通过跨学科协同与标准化研究流程，药明康德DMPK能够帮助客户降低多肽药物开发中的不确定性，加速候选分子向临床阶段推进，成为连接创新分子设计与可开发药物的重要赋能平台。