1月30日，EMA的人用药品委员会（CHMP）宣布正式启动对Tavneos（通用名：avacopan）的审查。此次审查源于新出现的信息对支持该药物在欧盟获得上市许可的关键研究——Advocate试验——的数据可靠性提出了质疑。

Tavneos于2022年1月在欧盟获得批准，用于治疗患有严重活动性肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）或显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）的成人患者。这两种疾病均属于罕见的血管炎性疾病。

Tavneos由ChemoCentryx公司原研，后于2022年被安进公司（Amgen）收购。其在欧洲的上市许可由CSL Vifor公司持有。支持其上市许可的Advocate试验是一项纳入331名GPA或MPA患者的临床研究。该研究将Tavneos联合标准治疗（利妥昔单抗或环磷酰胺序贯硫唑嘌呤方案）与高剂量糖皮质激素联合标准治疗的方案进行了比较。基于该研究数据，Tavneos在诱导GPA或MPA患者缓解方面被认为至少与高剂量糖皮质激素等效，并能带来更好的长期缓解率。

目前EMA的关切点集中在Advocate试验的数据处理方式，认为这些操作可能影响了关于该药物有效性的研究结果。EMA现将对所有现有数据进行全面评估，以判断新信息是否改变了Tavneos的获益-风险平衡。最终，EMA将就是否应维持、修改、暂停或撤销其在欧盟的上市许可发布正式建议。

该药于2021年在美国获批，作为包括糖皮质激素在内的标准疗法的附加治疗，用于严重活动性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎成人患者；2024年在我国获批，适用于成人ANCA相关性血管炎（GPA或MPA）在含糖皮质激素的标准治疗下的辅助治疗，且本品不能消除糖皮质激素的使用。

EMA未公开其获得了哪些“新出现的信息”，不过该药在美国已陷入数据争议，下面信息供参考。

遭投资者指控疗效数据操纵，锁库后存在修改行为

目前，一项始于2021年的投资者集体诉讼揭示了与Tavneos临床开发过程相关的一系列严重指控。起诉书指控ChemoCentryx公司及其时任首席执行官Thomas Schall博士在向FDA提交的Tavneos上市申请及相关3期临床试验数据中误导了投资者。

根据原告方提交的新证据，ChemoCentryx公司据称忽视了独立数据监查委员会（independent data monitoring committee）的多次警告，并隐瞒或操纵了Tavneos的试验结果

一项核心指控涉及Advocate试验主要终点数据的重新裁定。原告方称，时任Tavneos项目临床负责人、ChemoCentryx前首席医学官的Pirow Bekker博士，在得知研究在一年时点未能显示优效性后，将Tavneos组中的五名无应答者重新分类为应答者。据称，这些更改发生在试验数据库锁定之后。“锁库”是临床试验中为防止数据篡改、确保数据可靠性而采取的常规步骤。原告进一步指控，ChemoCentryx随后向监管机构提供了一个与实际锁定日期不符的修订版数据库锁定日期。

然而，咨询公司Lumanity的全球临床与监管事务总裁Steven Weisman博士在其提交的专家报告中反驳了上述指控。Weisman认为，患者的重新分类是预先设定的统计分析计划的一部分。尽管Bekker在重新评估期间知晓治疗分组信息，但做出最终裁定的裁决委员会主席始终保持盲态。此外，FDA及其他监管机构已获取所有与数据锁定后调整相关的信息。

肝脏毒性安全信号的争议：是披露问题，还是安全问题？

原告方的另一个关键论据涉及Tavneos的肝脏毒性。证据显示Advocate试验的独立数据监查委员会曾多次警告ChemoCentryx，称公司的公开声明淡化了Tavneos的肝脏毒性风险。

该委员会甚至对由Schall、Bekker及其他试验研究者共同撰写、发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的Advocate试验结果文章提出了质疑。根据原告方提交至法庭文件的一封电子邮件副本，该六人数据监查委员会在2021年3月发送给Schall的信函中，要求其“立即向NEJM编辑提交一封澄清肝毒性风险的信件”，并将委员会之前的电子邮件和会议记录发送给FDA。原告指控Schall置之不理。

投资者首次获悉肝脏毒性担忧是在FDA为其咨询委员会会议准备的简报文件中。该文件揭示，一名接受Tavneos治疗的患者出现了符合Hy定律（Hy’s Law）标准的肝毒性。Hy定律是医生用于判断患者是否存在致命性药物性肝损伤高风险的一组标志物。目前，肝脏毒性被列为Tavneos在FDA批准说明书“警告与注意事项”部分的首项内容。

根据ChemoCentryx时任首席医学官Cass Kelleher医生的证词，她曾在内部敦促Schall公开指出肝毒性风险。而Schall的回应是指责Kelleher言辞过多，并让其“停止讨论”肝脏安全性信号。此后，作为时任公司首席医学官，Kelleher似乎被排除在某些关于Tavneos的内部沟通之外。她并非2021年NEJM文章的作者，并在证词中表示当时甚至不知道有这样一篇文章即将发表。

Weisman再次在其专家报告中为被告辩解，将安全性问题降级为披露问题。他称FDA最终批准Tavneos这一事实“从根本上削弱”了原告关于肝脏不良事件对该药物风险获益特征有“显著负面影响”的主张。他认为，批准本身证实了Tavneos的安全性特征如ChemoCentryx所声称的那样是“可接受的”。

警示：数据、披露和全球统一临床标准

Tavneos面临的EMA数据审查及美国投资者诉讼为制药行业提供了多重警示。事件核心直指临床试验数据治理的底线：任何数据库锁定后的操作、终点指标的重新裁定，均须严格遵循预设方案并保持透明可溯，否则将动摇监管机构对上市批准基础的信任。同时，内部安全信号管理机制的有效性受到拷问，独立数据监查委员会的警告若未获充分回应与披露，不仅可能损害风险获益评估的完整性，亦会引发严重的法律与信誉危机。

对我国创新药企的另一警示在于，在全球监管协同加强的背景下，一国监管质疑或法律指控可能引发跨区域审查联动，要求企业建立全球统一的高标准数据与合规体系。