识林收录FDA研究人员近期发表的文章《监管决策中的替代终点》，系统阐述了FDA在药物审批中采用替代终点的监管框架与实践，对于相关药企评估替代终点开发策略较有参考价值。

FDA通过传统批准（TA）和加速批准（AA）两种路径审评药物。其中TA可依据临床终点或已验证的替代终点（SE）。针对严重且存在未满足医疗需求的疾病，若缺乏已验证的SE且临床结局难以在上市前测量，可采用合理可能替代终点（reasonably likely surrogate endpoint，RLSE）作为AA的依据，但须在上市后通过确证性试验验证其临床获益。

对于罕见病，FDA在数据要求上展现灵活性，并通过生物标志物资格认定计划为在特定使用背景下采用新生物标志物提供监管框架。但将生物标志物确立为SE仍需经过系统验证：

分析验证是基础，检测方法必须具备可靠性、准确性、敏感性与特异性。测量应尽可能在相关组织进行；若不可行，则需证明药物对可测组织（如血液）生物标志物的影响能真实反映其在目标病变部位的作用。

临床验证的核心是建立标志物与临床结局的关联。这依赖对疾病机制、生物标志物生物学意义及药物作用原理的深刻理解。非临床模型（包括体外方法等NAM）若能模拟人类疾病，可提供重要的支持性证据。

FDA认为最有力的证据还是来自临床试验，证明药物对生物标志物的影响能转化为患者临床获益。在罕见病等情形中，若生物学原理充分，也可基于早期证据与监管机构达成一致，将其用于加速审批。整个过程还需确定生物标志物变化的有意义阈值，用以预测临床获益、评估风险并指导确证性试验的设计。

FDA通过案例分析阐释SE应用原则，对采用生物标志物的临床开发具有参考意义：

核心要求与罕见病：极罕见病可采用“1项充分对照试验+确证性证据”，弥补单试验SE。例如，Toferson治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）-肌萎缩侧索硬化症（ALS）的关键临床终点未达标，凭血浆神经丝轻链（NfL，作为RLSE）降低结合机制证据获加速批准，脑脊液SOD1降低为确证性证据。

非随机对照试验证据来源：例如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）合并纤维化，因临床事件难以观察，肝组织病理学被用作RLSE；2018年的一份指南草案明确将以下情况视为潜在的RLSE：脂肪性肝炎消退且肝纤维化未恶化，或肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化，或两种情况同时出现。

汇聚性证据（convergent evidence）验证：申办者可能通过研究临床结局评估（COA）评分，并评估其与其他患者体验更直接相关变量之间的关系，以寻求额外的证据。以HIV RNA水平为例，凭借对疾病病理的认知、因果通路的定位、流行病学及疗效试验数据，它已成为HIV药物传统批准中的验证性SE；FDA大样本分析及荟萃分析进一步证实了其与疾病进展/死亡风险的关联。

自然史研究价值：Palovarotene治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）时，凭异位骨化（HO）体积降低（影像学SE）获得了TA。基于对疾病病理生理的深入了解和自然史数据，HO成为经过验证的SE，显示HO体积与累积类比关节受累量表（CAJIS）评分之间存在相关性。