本期看点：
1. Denali Therapeutics公司用于治疗亨特综合征（MPS II）的下一代酶替代疗法tividenofusp alfa公布1/2期临床试验结果，其生物制品许可申请（BLA）获美国FDA授予的优先审评资格，PDUFA日期为2026年4月5日。
2. QurAlis Corporation公司用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的创新选择性Kv7.2/7.3离子通道开放剂QRL-101公布积极早期临床数据。

Tividenofusp alfa（DNL310）：公布1/2期临床试验数据

Denali Therapeutics公司公布了在研疗法tividenofusp alfa用于治疗亨特综合征患者的1/2期临床试验结果，该结果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。Tividenofusp alfa是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞吞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。Tividenofusp alfa的BLA获得了美国FDA授予的优先审评资格，PDUFA日期为2026年4月5日。

在一项纳入47名MPS II患者的1/2期临床试验中，该疗法显著降低了中枢和外周的关键疾病生物标志物水平：脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）在第24周较基线平均下降91%，并持续至第153周，93%的受试者在第24周达到无MPS II儿童的水平；尿液HS水平在第24周较基线平均下降88%，并持续至第153周，58%的患者在第24周达到无MPS II儿童的水平；作为神经元损伤标志物的血清神经丝轻链（NfL）在第153周下降76%，85%的患者达到无MPS II儿童的水平。此外，治疗还带来临床获益，包括肝脏体积在24周后恢复正常、测试频率范围内的听力阈值改善，以及大多数患者在适应性行为和认知功能方面取得进步。最常见的治疗相关不良事件为输注相关反应，且随持续使用药物而减少。

QRL-101：公布1期临床试验数据

QurAlis Corporation公司公布了其在研疗法QRL-101用于治疗肌萎缩侧索硬化的1期机制验证（PoM）临床试验数据。QRL-101是一种潜在“best-in-class”的选择性Kv7.2/7.3离子通道开放剂，用于治疗ALS患者由于神经元过度兴奋引起的疾病进展，这种现象在散发性和遗传性ALS中均有发生，多数由KCNQ2基因mRNA前体的错误剪接引起。Kv7通道也是经临床验证的调节癫痫过度兴奋状态的有效靶点。体内和体外研究表明，与选择性较差的第一代Kv7.2/7.3通道开放剂相比，QRL-101显示出更高的效力，并可能引发更少的临床不良事件。

此次公布的结果显示，与安慰剂相比，QRL-101治疗可降低运动神经元的过度兴奋性，且在药物暴露量较高的患者中观察到更显著的疗效。此外，在多项评估指标中均观察到一致且符合预期的变化方向，包括强度-持续时间常数（SDTC）、基强度（rheobase），以及运动神经兴奋性阈值追踪（mNETT）评估中所包含的其他九项指标中的八项。这些结果总体上与此前在健康志愿者中观察到的信号一致。研究还表明，QRL-101的药代动力学（PK）特征、安全性和耐受性与其既往研究报告的结果一致。本研究中未报告任何严重不良事件，也无受试者因不良事件而中止治疗。