12月9日，EMA定稿发布《合成多肽研发和生产指南》，明确药用合成多肽（无论是现有化学实体还是新化学实体）在CMC药学和质量方面的要求以及CTD申报所需的信息。2026年6月1日生效。

EMA认识到合成多肽因其分子大小和结构复杂性处于小分子药物与蛋白质药物之间，从质量角度看需要特定的考量。现行针对化药API的各类指南，包括ICH Q3A/B、ICH Q6A/B以及ICH M7对此都有欠缺。本指南作为补充，专门针对合成多肽的生产工艺（如固相肽合成、片段缩合）、表征、质量标准和分析控制提出了具体要求。

指南明确不适用于通过重组技术生产的生物制品、放射性药品以及含有肽的放射性标记产品。但对于用于放射性药品或其前体的合成多肽，其合成和起始物料的相关要求应参照本指南。

近年来GLP-1多肽类药物如司美格鲁肽和替尔泊肽成为“超级重磅炸弹”乃至“药王”，凸显这份指南的广泛价值。此外，EMA的质量类指南通常按CTD编排，直观明确，读者可细读参考，并结合我国CDE发布于2023年2月的《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》。以下概述部分重点作为导读。

工艺：允许子批次拆分合并，再纯化可不视为再加工

在3.2.S.2章节中，指南要求描述生产过程中的每一步骤。考虑到在固相肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS）等工艺中，相同的标准化步骤（如脱保护、洗涤、偶联、封端）会被重复使用，这些步骤无需每次详细描述，但必须清晰说明其应用条件（如试剂、溶剂和相关工艺参数）以及在整体工艺中的使用位置。最终的裂解/脱保护步骤应详细描述，包括任何清除剂（scavengers）和其他试剂的使用。物料用量可以重量/体积或当量形式描述。

指南认可在生产的各个阶段对同一生产步骤多批次产生的子批次进行拆分（splitting）或合并（pooling）操作，但需提供合理性证明。对于混合生产工艺（hybrid manufacturing approaches），例如先通过SPPS制备肽片段，再进行片段缩合（溶液相合成），指南指出此类方法可能在大规模生产中更为普遍。SPPS片段的生产参照前述要求，而片段缩合和溶液相合成则应遵循化药API相关指南的考量。

如果提供的证据表明肽在考察批次间具有一致的高级结构，则无需进行生物（功能）测定。对于复杂肽，应提供采用每种工艺变体制备的成品药批次的可比性数据。

指南还明确，若常规进行副馏分的再纯化，这不被视为返工（reprocessing），而是常规生产工艺的一部分，但需进行论证。同样，若偶联反应的重复是常规生产工艺的一部分，也不视为返工。副馏分的常规再纯化工艺应纳入生产工艺确认/验证的范围。

结构表征与杂质谱：关注降解途径与高分子量杂质

3.2.S.3章节中，指南重点阐述了与杂质相关的要求。合成多肽的降解产物（degradation products）可能作为工艺杂质出现，其含量在贮存期间可能增加。指南列出了合成多肽降解产物的主要形成途径，包括：氧化、水解、异构化、脱酰胺化、环酰亚胺形成、二酮哌嗪和焦谷氨酸形成、β-消除、缩合和脱水肽形成、二硫键断裂/交换以及乙酰化。申报时应结合氨基酸组成和序列，讨论肽的潜在降解途径。

指南特别强调了高分子量（high molecular weight, HMW）杂质。这些杂质是分子量高于目标肽的副产物，通常在合成或贮存过程中通过副反应或不完全纯化形成，可能包括肽聚集体、二聚体、寡聚体或通过共价或非共价连接形成的支化产物。此外，合成肽也可能发生聚集，形成更大、通常无序的多个肽分子组合体。

质量标准：设定具体参数与阈值

3.2.S.4章节中，指南针对质量标准指出仅标示为“高分子量杂质”的标准检查项是不可接受的；杂质应被具体说明（例如二聚体、三聚体、寡聚体、聚集体）。

反离子的类型可能影响肽及其相关最终制剂的生物学和理化性质。对于合成多肽，通常使用醋酸盐作为反离子，但其他反离子（如三氟乙酸盐或氯化物）也有可能。应在活性物质质量标准中明确规定反离子的类型，并论证反离子的控制上限。

质量标准中还应考虑纳入与工艺相关的杂质检查。例如，若在生产过程的脱保护步骤中使用了氢氟酸，则应考虑残留氟化物。

由于合成多肽被排除在ICH Q3A适用范围之外，因此肽相关杂质的特定阈值在欧洲药典中定义，即报告限0.1%，鉴定限0.5%，界定限1.0%。

其他关键考量：偶联、制剂、参照药与临床用药

CTD章节之后，指南还用专门章节阐述下列4个重要议题：

偶联：与聚乙二醇、脂质或蛋白质等偶联已成为改变或增强肽类药物特性的常用策略，例如用于延长半衰期或递送细胞毒性载荷。但这增加了偶联物的表征和控制复杂性。申办者必须充分控制通常被归类为中间体的未偶联肽，还应根据偶联部分的复杂性（例如多分散聚合物与脂肪酸）确定表征研究的水平等。

制剂：大多数含合成多肽活性物质的制剂为非肠道给药。对于此类制剂的灭菌工艺选择，指南强调应遵循相关灭菌指南中的决策树原则。最终灭菌（terminal sterilisation）提供最高的无菌保证水平，应是首选方法。仅当申办者证明在压力最小的条件下使用最终灭菌工艺会导致产品显著降解时，EMA才接受采用无菌过滤、预灭菌包装容器系统和无菌工艺的组合。

以生物制品作为参照药开发合成多肽：指南澄清，化学合成多肽不属于生物制品范畴，无法采用生物类似药的监管路径。但使用生物制品作为参照药时，申办者仍应考虑证明生物类似性的基本原则，即在结构、生物活性、功效、安全性和免疫原性方面具有高度相似性。

临床研究用药的要求：尽管多数肽将通过固相支持合成制备，但申办者仍需提供临床研究用药所用树脂类型、偶联剂以及封端使用等细节。对于起始物料，EMA预期申办者从开发早期阶段就开始监测氨基酸或其他构建单元中的单个杂质，以便理解和控制最终肽的杂质谱，但仅要求在后期开发阶段（II/III期）基于关键性评估为某些杂质设定限度。

以上仅为部分要点简要概述，仅供导读参考。