FDA在8月发布新指南征求意见稿《肿瘤临床试验中总生存期的评估方法》中不仅强调总生存期（OS）的“金标准”地位，还建议肿瘤临床试验中的交叉设计“通常”应受到限制，与此同时，FDA又在着力推动增加美国患者在肿瘤试验中的参与度，近日，礼来肿瘤部门负责人Jake Van Naarden在媒体采访中明确表示这两项监管政策并不兼容，并呼吁监管者“做出选择”。

交叉设计允许对照组患者在疾病进展后接受试验组所用药物，这可能会掩盖药物在所针对的疾病情况下的疗效，有时会导致不利的OS数据。FDA也指出，交叉设计可能会对OS结果的解释产生影响，因为它会混淆治疗效果估计。

另一方面，一直强调美国人群临床代表性的FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在5月的一次咨询委员会会议上表示，在提交给 FDA 的所有肿瘤试验中，只有约20%的受试者来自美国，FDA 希望看到在美国的入组人数大幅增加。在该次会议上，罗氏双抗药物格菲妥单抗最终获专家们8比1负面结果，认为Starglo试验结果不适用于美国患者。

管线新药屡屡折戟，令礼来不得不发声

Naarden认为，要么证明OS，这意味着不能进行交叉设计；要么增加美国患者的参与度，而交叉设计是吸引患者参与的一个重要激励因素。事实上，FDA在指南意见稿中也承认这一点。

礼来在过去曾深受该政策的影响。2022年，FDA曾拒绝批准礼来与信达合作的PD - 1，给出的理由是支持该申请的3期试验在中国进行，没有美国患者的参与，且对照组的药物选择较弱。2024 年，礼来新型BTK抑制剂Jaypirca在二线慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的3期Bruin CLL-32试验中，由于76%的高交叉率未能达到OS终点。

最近，礼来的合作伙伴Lantheus放弃了其PSMA定向放射性配体候选药物 PNT2002，因为 85%的交叉率混淆了在转移性去势抵抗性前列腺癌的3期 Splash 试验中的OS结果。在试验达到预设死亡人数以进行最终分析后，PNT2002 的OS结果并未显示出优势。由于FDA对可能对患者生存产生潜在危害的试验结果并不宽容，Lantheus决定不向FDA提交审批申请。

遭遇交叉设计与OS之困的不止是礼来。Lantheus的竞品，诺华的PSMA放射性治疗药物 Pluvicto 的3期试验结果就显示交叉设计产生的OS数据会导致监管审批延迟。

交叉设计有时也会使试验数据处于劣势。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，阿斯利康和第一三共的TROP2抗体偶联药物（ADC）Datroway（达卓优，德达博妥单抗）在Tropion - Breast02试验中显示，其作为不适合免疫治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一线治疗，与化疗相比可降低 21% 的死亡风险。与此同时，其竞品吉利德的Trodelvy（拓达维，戈沙妥珠单抗）在同一疾病情况下尚未显示出对比化疗的生存优势，其ASCENT-03试验允许交叉设计，对照组患者中约82%接受了Trodelvy；而Datroway未被批准TNBC后线治疗，其试验中只有约30%的患者在后续治疗中接受了任何其他ADC，且Datroway试验没有交叉设计。

学界倾向“强制性”交叉设计，Pazdur本人参与的研究也承认交叉设计适用性

除了药企，学界也在关注这个议题。加拿大皇后大学的Bishal Gyawali等三位肿瘤学家在《柳叶刀肿瘤学》上发表文章（Overall survival assessment in cancer drug trials: a luxury or a necessity?）指出，FDA 应该“鼓励而不是阻止”在所有针对已批准药物的试验中进行交叉设计。专家们在文章中提到，如果一种药物已在后线治疗中被证明可改善OS，那么在涉及该药物的早期研究中应强制进行交叉设计，因为对照组患者在疾病进展时应接受最佳治疗。

2023年，Gyawali 在《自然评论临床肿瘤学》上发表文章（Problematic crossovers in cancer drug trials），认为即使是“Me too”药物也应强制进行交叉设计。这与Lantheus的PNT2002 试验情况相符，区别于阿斯利康和第一三共的Datroway研究。

FDA 似乎部分认同Gyawali的观点，尽管未使用“强制”等强烈措辞。FDA人员——包括Pazdur——在2024年秋季发表于《临床癌症研究》杂志的文章（Improving Collection and Analysis of Overall Survival Data）中指出，尽管交叉设计可能会使OS分析复杂化，但在某些情况下也可能适用，例如：研究药物已获批用于后线治疗；与研究药物相似的药物可在试验外获得；如果没有交叉设计，预计患者招募将面临挑战等。不过文章也指出，交叉设计体现了“研究药物优于标准治疗”的未经证实的假设。

在指南征求意见稿中，FDA 只表示交叉设计“最适用于”那些“没有其他治疗选择或治疗选择非常有限”的疾病情况。

指南征求意见已于10月20日截止。FDA共收到33条评论，其中一条评论来自意大利、肯尼亚和摩洛哥的三位医生，建议FDA扩大对交叉设计的讨论，以更好地反映现实世界的复杂性。除了提出已存在后线批准的情况外，医生们还指出，即使研究药物在某个国家尚未获得后线批准，临床试验方案之外的获取途径也很重要，这体现伦理需要，此时即使试验方案中没有交叉设计也会产生类似交叉设计的效果。