10月20日，罗氏宣布美国FDA已批准其CD20靶向药物奥妥珠单抗（商品名：Gazyva/Gazyvaro），用于治疗正在接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。这是首个获得FDA批准用于治疗狼疮性肾炎的CD20靶向疗法。

CD20靶点的胜利，不是偶然 

从第一代抗CD20单抗问世，到第三代抗CD20单抗多个适应症获批上市，历经数十年时间。

CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识，由297个氨基酸残基组成，能调节B淋巴细胞的增殖和分化。它表达在90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞上，在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞及其他组织上则不表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都会表达CD20，而且它容易与抗体结合，结合后还不易脱落，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。

1997年，第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗获批上市。它是首个用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗体，能诱导补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而杀伤淋巴瘤细胞。自上市以来，利妥昔单抗广泛用于治疗表达CD20的恶性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。临床应用15年的回顾显示，它改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式——美罗华联合化疗，不仅显著提高了B细胞NHL患者的近期缓解率，还大幅延长了患者的长期生存。

第一代抗CD20单抗还有Ibritumomab tiuxetan和tositumomab。这两款都是核素标记的抗CD20单抗，通过携带的核素释放放射线杀死肿瘤细胞。不过，利妥昔单抗作为嵌合抗体，人源化程度只有67%～70%，部分患者会出现治疗无效、耐药或不良反应。此外，一些淋巴细胞对CDC有抵抗作用，利妥昔单抗还会导致表达CD20的B细胞凋亡，直接抑制B细胞生长。

随着抗体人源化技术发展，人源化程度更高、不良反应更小的第二代抗CD20单抗问世。奥法木单抗由Genmab制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是首个全人源抗CD20单抗。和利妥昔单抗相比，它在细胞膜表面更易结合CD20抗原，脱离速率更慢，补体活性也更高，2009年获得美国FDA批准，用于治疗对氟达拉滨和利妥昔单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病。

第二代抗CD20单抗还有维得利珠单抗和奥瑞珠单抗，二者体外作用机制相似。奥瑞珠单抗是2017年批准上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗T细胞介导的多发性硬化。经过人源化或全人源改造，第二代抗CD20单克隆抗体在人体内的免疫原性大幅降低，对正常组织的不良影响和产生的不良反应也明显减少。但随着人源化程度提高，抗体的特异性和与抗原结合的亲和力，也出现了一定程度的降低。 

第三代利抗CD20单抗，也就是奥比妥珠单抗，是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。2013年，奥比妥珠单抗获得美国FDA批准上市。奥妥珠单抗通过Fc片段糖基化修饰，增强了ADCC作用。主要适用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及联合苯达莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。

如今，奥妥珠单抗获得FDA批准用于治疗成人活动性狼疮性肾炎，这是首个抗CD20单克隆抗体获批用于此适应症。根据获批信息，患者在第一年接受四次初始剂量治疗后，治疗频率可改为一年两次，这一给药方案显著提高了治疗便利性。批准主要基于II期NOBILITY研究和III期REGENCY研究的积极结果，这些研究证实了奥妥珠单抗联合标准治疗的优越疗效。

给药方案革新

奥妥珠单抗此次获批的给药方案，第一年四次初始剂量，之后一年两次维持治疗，从多个层面改变了狼疮性肾炎的治疗范式。这种“诱导+长效维持”的模式，在保证疗效的同时，大幅提高了治疗的患者友好度。

现在狼疮性肾炎的标准治疗，大多是糖皮质激素联合免疫抑制剂，比如霉酚酸酯、环磷酰胺或者硫唑嘌呤。这些方案需要患者每天吃药，而且一吃就是长期。问题也很明显。一方面，副作用多，感染、骨髓抑制、肝肾功能损害都可能出现；另一方面，每天吃药的复杂方案容易让患者漏服、断服，依从性差，病情也就容易反复。奥妥珠单抗的方案正好解决了这些痛点。

对患者而言，减少就医和输液次数，意味着治疗对日常生活的影响大幅降低，这不仅有助于提升生活质量，更能改善治疗依从性。狼疮性肾炎患者通常需要长期甚至终身治疗，治疗便利性成为影响生活质量的关键因素。传统免疫抑制剂要求每日服药，而奥妥珠单抗的维持期一年仅需两次输液，极大减轻了治疗负担。 

对医疗系统而言，这种治疗方案可能降低总体医疗成本。尽管生物制剂单次治疗成本较高，但减少给药频率能降低长期管理成本，具体包括减少门诊随访次数、降低因病情反复导致的住院率，以及减少处理传统免疫抑制剂不良反应的费用。

REGENCY关键III期REGENCY研究结果显示，奥妥珠单抗联合标准治疗（霉酚酸酯和糖皮质激素）组，有46.4%的患者在第76周时实现完全肾脏缓解（CRR），显著高于标准治疗组的33.1%。 

它不仅提高了肾脏完全缓解率，在多个关键次要终点上也表现出优势。研究还显示，奥妥珠单抗组的补体水平相较于标准治疗组，实现了具有临床意义的改善。同时，抗dsDNA抗体、疾病活动度和炎症标志物水平也有所降低。这些指标的改善，表明奥妥珠单抗能够从多重病理机制上，干预狼疮性肾炎的进展。

CD20靶向药稳步前行

随着CD20靶点药物的迭代更新，中国自主研发的抗CD20药物也取得了显著进展。2019年，复宏汉霖研制的国产利妥昔单抗在国内成功上市，成为首 款国内批准上市的利妥昔单抗生物类似药。此后，信达生物的达伯华、正大天晴的得利妥和中国生物上海生物制品研究所的生利健相继获批。2023年，博锐生物的泽贝妥单抗获批上市，这是首 款国产CD20抗体1类新药。 

近年来，CD20靶向治疗的形式 也从单一的单克隆抗体扩展到多特异性抗体、CAR-T疗法等多种形式。CD20/CD3双特异性抗体已成为热门的靶点组合，多款CD20双抗药物已获批进入市场，包括罗氏的莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、Genmab与艾伯维联合研发的Epcoritamab以及罗氏的Glofitamab。2024年12月23日，罗氏制药中国宣布，莫妥珠单抗获得NMPA批准，为已接受过至少两种系统性治疗且病情复发或难治的滤泡性淋巴瘤成人患者提供新的治疗选择。

在狼疮性肾炎市场，奥妥珠单抗也会面临竞争。现在已经有GSK的贝利木单抗（Benlysta）、Aurinia的伏环孢素（Lupkynis）等药物在售，但奥妥珠单抗凭着更好的疗效数据和更方便的给药方案，很可能快速抢占市场。不过也要看到，奥妥珠单抗在临床应用中还面临挑战，最关键的是安全性。虽然临床研究数据显示它的安全性可控，但长期治疗中的表现还需要真实世界数据来验证。 

奥妥珠单抗获批狼疮性肾炎，不是CD20靶向治疗的终点，而是新的起点。随着研究深入，它很可能扩展到更多自身免疫病领域，系统性红斑狼疮、天疱疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎，都可能成为它的下一个目标。 

在生物类似药日益激烈的竞争环境中，原研药企通过深度探索药物新适应症、优化给药方案、提升患者生活质量，依然能在激烈市场中保持竞争优势。