美国注射剂协会（PDA）2025年会于9月8日-10日在美国华盛顿特区召开，会上议题众多，在“可持续CGMP整改计划和沟通：来自FDA的更新”（Sustainable CGMP Remediation Plans and Communication: FDA Updates）环节中，FDA CDER药品质量与合规部门的几位官员分享了有关检查和缺陷回复的内容，观点措辞相当务实。

现将采自多家外媒的主要内容编译如下，尤其是将媒体引用FDA官员的原话以引号标出。识林读者已经读到过大量应对检查和回复483的内容，但相信这些出自FDA官员（也是审核评估药企回复的人员）的洞见能够提供一个独特视角，供读者思考什么是FDA想看到的483回复。

高级管理层的参与至关重要，体现在他们亲自出现在生产现场以及他们承诺分配必要的资源，将质量的心态从“成本中心”（cost center）转变为“投资”（investment）。最终，他们应鼓励药企承担起自己的质量体系和持续改进的责任，而不是把FDA当成自己的质量部。签署483表或警告信回复的个人必须有权实施承诺。此外，483回复中提供一篇展示领导层质量承诺的执行摘要（Executive Summary）也会特别有帮助。

合规本质上关注质量、科学和患者风险，而不仅仅是文件工作。FDA旨在培养“反脆弱”（anti-fragile）的质量组织。一个健全的质量组织应能够在经历FDA检查、内部审计或其他外部评估且被找出缺陷后变得更强大。这是鼓励药企把检查观察项视为体系优化的催化剂。这种转型需要持续改进，并认识到质量必须“源于设计”（by design）构建。正如一个“健康的免疫系统在与感染作斗争后会变得更强”（healthy immune system would get stronger after fighting infections）一样。

在检查期间出现科学或技术分歧时，药企应向检查员澄清，将讨论完整记录下来，但全程要保持尊重。在正式回复中，药企可以清楚地描述有争议的事实，提供科学数据，并引用适用的法规和指南。

调查必须是系统的，对假设情形要进行科学地测试以确定真正的根本原因，而不仅仅关注表面症状。调查范围的全面性意味着寻找相关趋势、系统范围的影响，并考虑质量文化改进——需要超越简单的解决方案，因为“从来不仅仅是重新培训；总还有其他元素”（"it's never just retraining; there's always another element to it"）。确保组建一个“全面的专家团队”来审视问题，以减少根本原因确定中的偏见，并纳入不同的观点。全面观点也有益于管理合规风险。

药企对FDA 483表的回复至关重要（尽管是可选的），它作为对发现的重视程度的“第一印象”，并提供了“设施质量文化的视觉展示”（visual demonstration of your site’s quality culture）。有效的483回复应展示一个保持警惕的（vigilant）、以预防为重点的方法，这种方法基于强大的质量体系，为组织提供“更广泛的稳定性”（broader stability），回复应展示“主动领导力”（proactive leadership），并进行全面评估，包括系统性解决方案和相关的风险评估。

483回复的“败笔”包括：缩小观察项的范围，提供缺乏根本原因分析的“快速修复”（quick fixes），不现实的时间表，低估资源需求，以及沟通不畅。

在请求警告信后会议时，药企必须展示纠正措施得到“实际实施”（actual implementation），而不仅仅是计划，进展应该是“可衡量的”（measurable）。会议申请应包括对每封警告信项目的深入根本原因分析，对产品质量和其他系统的影响评估，全面的纠正和预防措施（CAPA）计划，实际的时间表，以及实施进展的证据。FDA拒绝会议请求的原因包括缺少CAPA计划，实际进展的文件记录不足，未能更广泛地考虑质量体系影响，或者缺乏对产品质量的回顾性评估。药企应“着眼长远，而不是快速修复”（plan for the long game, not the quick fix）。

最近的警告信中药企回复被认为不足的原因有：高缺陷水平，缺乏分析方法等效性的证据，未能从重复的无菌调查中识别和实施适当的CAPA，以及无法解决质量部门的根本缺陷。

FDA在发出警告信之后肯定会进行复查，重点是系统性修复，而不仅仅是警告信中提到的具体缺陷，这些缺陷往往是潜在问题的“很小一部分”。回复缺陷时应强调“整体观点”（holistic view）和“质量体系改进方法”（quality systems improvement approach），鼓励拥有多个设施的药企在集团内应用经验教训。当一个设施收到483或警告信时，应该触发对药企内其他设施的检查，以确保它们处于可持续的合规状态。

建议查看公开的警告信和483，以了解可能适用于自己运营的潜在问题。

上述内容与近期IPEM的课程内容有诸多契合之处，有兴趣的读者可以参考【听课心得】FDA检查趋势与沟通策略：迎检及 483 回复实战案例。