随着全球肥胖患病率持续攀升，医药界在不断寻找有效且便捷的治疗方案。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽在体重管理方面已被证实具有显著效果，其皮下注射剂型（2.4 mg，每周一次）和口服剂型（50 mg，每日一次）均已显示出强大的减重效力。那么，是否存在一个既能保持良好疗效、又具有差异化优势的较低剂量口服选项？

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的OASIS 4试验结果，揭示了司美格鲁肽口服25 mg日制剂在超重或肥胖成人中的表现：对于不伴有糖尿病的超重或肥胖成人，每日一次25 mg口服司美格鲁肽联合生活方式干预，在64周内实现了平均13.6%的减重幅度，且安全性特征符合预期。

OASIS 4是一项在欧美4个国家22个中心开展的随机、双盲、安慰剂对照3期试验，共招募了307名BMI≥30或BMI≥27且至少伴有一种肥胖相关并发症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的非糖尿病成人患者，他们既往均有过通过改变饮食减肥失败的经历。这些患者以2:1的比例被随机分配至口服司美格鲁肽25 mg组（205人）或安慰剂组（102人），同时均接受生活方式干预指导。司美格鲁肽组采用阶梯式剂量递增方案，从3 mg起始，每4周增加一次剂量，最终在第12周达到并维持25 mg的剂量直至第64周，其后为7周随访期。 

口服司美格鲁肽组从基线至第64周的估计平均体重降幅为13.6%，远超安慰剂组的2.2%，组间差异显著、高达11.4%。 

不仅平均减重效果显著，达到不同阈值减重目标的患者比例在司美格鲁肽组也显著更高：近八成（79.2%）患者体重减轻至少5%，超过六成（63%）患者体重减轻至少10%，半数（50.0%）患者体重减轻至少15%，甚至有近三成（29.7%）患者体重减轻达到了20%或以上，均远远高于安慰剂组。

除了体重数字的变化，研究还关注了与患者生活质量息息相关的身体机能改善。通过IWQOL-Lite-CT量表（0-100分，分数越高，身体机能越好）评估发现，第64周时，司美格鲁肽组在身体功能评分上的改善显著优于安慰剂组（平均提升16.2分 vs 8.4分），且有更高比例的患者（55.3% vs 34.8%）达到了具有临床意义的改善水平（提升≥14.6分），这提示减重带来的益处切实转化为了日常活动能力的提升。 

司美格鲁肽组在64周时多项心血管代谢风险因素也呈现有利变化，包括腰围（减少12.2 cm vs 2.8 cm）、糖化血红蛋白（降低0.3% vs 降低0.1%）、空腹血糖（降低6.6 mg/dL vs 升高0.4 mg/dL）；其他实验室指标如空腹胰岛素、极低密度脂蛋白（VLDL）、甘油三酯和C反应蛋白水平，在司美格鲁肽组也显著降低。 

特别值得注意的是，在基线处于糖尿病前期的参与者中，司美格鲁肽组有71.1%的人在治疗64周后血糖水平恢复正常，而安慰剂组仅33.3%。 

安全性方面，口服司美格鲁肽25 mg的表现符合预期。司美格鲁肽组和安慰剂组分别有93.1%和85.3%患者报告不良事件，绝大多数不良事件为轻至中度。胃肠道事件是最常见的不良反应，司美格鲁肽组的发生率（74.0%）高于安慰剂组（42.2%），其中恶心（46.6% vs 18.6%）和呕吐（30.9% vs 5.9%）最为常见，但这些症状通常是暂时性的。研究中未发生死亡事件。

论文指出，此次试验中每日口服一次25 mg司美格鲁肽与安慰剂之间减重疗效差异（11.4%），与OASIS 1试验中每日口服一次口服50 mg司美格鲁肽（体重降幅比安慰剂多12.7%）和STEP 1试验中每周皮下注射一次2.4 mg司美格鲁肽（体重降幅比安慰剂多12.4%）的结果相似，对心脏代谢危险因素以及糖尿病前期人群血糖正常化的影响也相似。OASIS 1和STEP 1试验也均针对超重或肥胖的非2型糖尿病患者，但由于所纳入具体人群和试验设计的差异，应谨慎解释不同试验之间的比较结果。 

总体而言，这项试验数据支持口服25 mg司美格鲁肽作为肥胖症的有效治疗选择，对于倾向于口服给药、或对注射存在顾虑的患者，有望提供一个重要的灵活替代方案。此外，口服制剂在储存和运输上对冷链要求可能没有那么严格，也有助于提升治疗的可及性。