9月18日，FDA发布了《安全性标签变更 — FD&C法案第505(o)(4)节的实施》指南草案，旨在指导制药行业实施FD&C法案第505(o)(4)节授权给FDA主动提出的安全性标签变更（SLC）相关要求。现行指南早在2013年发布，从花脸稿对比可知，FDA进行了大面积修订。

FD&C法案第505(o)(4)节授权FDA主动要求某些药品的持有人基于新安全信息（NSI）进行标签变更。与2013年版本相比，此次草案新增了关于2018年国会变更药品不良体验（adverse drug experience）定义中涉及药效降低的内容，以及当NSI适用于多个持有人且SLC发给多个申请人时，FDA的审查和采取行动。此外，还澄清了FDA何时可以披露SLC通知和命令信函，以及更新了自2013年指南发布以来积累的相关流程和程序经验。

FDA用于决策的NSI是哪些，来自何处？

FDA对NSI的定义是：来自临床试验、不良事件报告、上市后研究、同行评审的生物医学文献、根据第505(k)节的上市后风险识别和分析系统产生的数据。此外，还包括其他与风险评估与减轻策略（REMS）相关的严重风险或意外严重风险的信息。

FDA通过CDER和CBER制定的政策和程序来管理上市后安全信号，包括识别安全信号并召集相关专家进行优先级排序、评估、及时决策和采取措施解决已识别问题。FDA可能从多种渠道了解安全信号，如上市后不良事件报告、上市后临床试验或研究、持有人的定期安全报告或已发表的医学文献等。

比较值得注意的是，NSI并不仅仅只与安全相关。2018年的SUPPORT法案改动了药品不良体验的定义，明确“药品预期药理作用的任何失败”类别“可能包括在药品标签规定的使用条件下出现的药品有效性降低，但不包括与药品标签一致的有效性降低”。FDA理解这一定义包含某些情况下，药品有效性降低可以作为根据第505(o)(4)节采取监管行动的基础，前提是其符合第505-1(b)(4)节中对严重药品不良反应体验的定义。

认为有必要修订说明书时，FDA如何通知药企？

当FDA确定药品标签需要包含NSI时，会向持有人发送SLC通知信。如果NSI适用于多个持有人，FDA计划在同一天向每个获批的NDA、BLA和/或ANDA（如果参比制剂已退市）的持有人发送信函。

一般情况下，FDA会在SLC通知信中包含NSI的来源（除非涉密）、简要描述、拟议的标签变更内容以及关于持有人应以需事先批准的补充申请（PAS）或生效变更（CBE-0补充申请）来提交拟议的标签变更的情况说明。

通常，FDA会通过快速通信方式（如传真、电子邮件）发送SLC信函的副本，以便持有人在文件发布之日起2天内收到。

药企可以照办，可以调整，也可以提出理由进行反驳

持有人须在30天内提交反馈，或者是包含NSI的拟议标签变更的补充申请，或者通知FDA其认为标签变更不必要，并提交详细说明不变更理由的反驳声明。

如果持有人提交的拟议标签变更与FDA在SLC通知信中包含的内容相同，可提交CBE-0补充申请。但当NSI涉及多个申请且SLC发给多个持有人时，拟议标签变更的语言或位置在与持有人讨论期间可能会发生变化，最终批准给所有相关持有人的标签可能与SLC通知信中最初的拟议标签变更要求存在差异。

持有人若修改SLC通知信中提出的标签变更内容，则应提交PAS。

无论是提交CBE-0补充申请还是PAS，FDA建议持有人提供一个包含拟议变更的干净版本（Microsoft Word文件格式，无红线/删除线和注释）的标签，以及一个标记版本（Microsoft Word文件格式），后者应包含跟踪修订格式下的所有拟议变更（FDA和持有人所做的），并提供注释以支持对SLC通知信中语言的反驳或建议。

对比我国类似规定，按《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，“按照国家药品监督管理局公告或批准信息变更说明书安全性信息，属于中等变更。多数情况下，此类变更为药品上市许可持有人参照国家药品监督管理局公告或批准信息对化学药品仿制药或生物类似药说明书安全性信息或包装标签信息进行的变更。此类变更通常需同时对包装标签进行相应修订。此类变更可报送相关管理部门备案。”