近期，有研究者在Journal of Pharmaceutical Innovation期刊发表了一项针对GLP合规的FDA警告信的分析研究，文章题为《药物非临床研究质量管理规范在临床前的研究：从2019年至2024年违反21 CFR Part 58发出的警告信中总结的经验教训》（Good Laboratory Practice in Preclinical Research: Lessons Learned from Warning Letters Issued Between 2019 and 2024 Addressing Violations to the 21 Code of Federal Regulation Part 58），揭示临床前研究实验室在GLP合规方面的常见问题。研究分析了FDA在该期间内由CDER、CBER及医疗器械与放射健康中心（CDRH）发出的8封警告信，涉及临床前研究设施未能遵守21 CFR Part 58规定的GLP要求。

我国药企往往更关心批准前检查以及GMP检查。随着国产创新药走向全球，药企也将面临全世界最高标准的GXP检查。前不久识林介绍了一篇FDA的GCP检查分析文献，这次的GLP检查缺陷分析也特别值得关注。去年我国就有非临床实验室收到警告信。

尽管只分析8封警告信（大部分是CDRH发出），但缺陷项有67项之多。其中，质量保证部门（QAU）未能履行职责、文件记录不规范、不遵守研究方案、动物处理偏差以及最终研究报告中数据记录问题的发生率均为12%。研究负责人（SD）未能履行职责和不遵守相关标准操作规程（SOP）的违规发生率各为10%。研究人员资质不足的违规发生率为9%，样品/试剂及对照品管理的违规发生率为6%，而与样品/记录留存相关的违规发生率最低，为5%。

违规行为分类与案例

研究负责人职责相关违规（包括未遵守研究方案）

具体案例：某一案例中，SD的职位被当作临时性需求处理，并非是由QAU明确的永久职位。动物健康监测协议要求将动物的疾病、受伤、疼痛和痛苦迹象通知SD和申办方，但未得到执行，部分动物的异常情况未被记录和报告；在另一案例中，协议要求报告并分析体外细胞毒性测试的所有数据，但实际未涵盖所有数据，细胞活力计算的报告值也不准确。

质量保证部门缺乏适当监督

具体案例：某一案例中，实验室管理层未建立QAU，未通知SD任何偏差，也未实施和记录纠正措施。在另一案例中，QAU未明确指定对动物进行麻醉的手术技术人员，未维持必要的潮气量范围，且未审查用于评估动物整体健康的临床病理数据。

人员资质与培训不足

具体案例：某一案例中，FDA检查期间未发现有针对特定方案的培训记录或培训跟踪方法，这使得研究人员的能力受到质疑。在另一案例中，培训文件未能证明研究人员接受了关于记录注射部位不良事件的培训。

未能遵循标准操作程序

具体案例：某一案例中，检查人员指出实验室未制定关于血液采集和动物护理的SOP，导致测试过程不受控，数据的可靠性受到质疑。

研究动物/样品标识和处理违规

具体案例：某一案例中，研究人员未能准确标识研究动物，且未对动物饮水进行污染物分析，这可能影响毒性测试的结果。

研究记录和样品留存违规

具体案例：某一案例中，FDA检查人员报告称，十二只（12/48）接受被测物质或对照品外科处理的动物相关的“动物麻醉记录”源文件缺失，导致数据无法检索、验证，无法重建研究事件。

CAPA措施不能只是培训和改文件

在FDA检查后，场地需对483表或警告信提出书面回应，并实施纠正与预防措施（CAPA），如修订SOP、加强培训或增加人员等。若无法纠正偏差，需说明对数据可靠性的影响，由FDA评估是否接受。然而，许多CAPA措施被FDA认为不充分，需进一步提供文件或澄清。

以某器械非临床测试场地为例，其违规涉及SD未履行职责，包括未处理呼吸机使用不当导致动物死亡的问题、未遵循方案要求（如未按时检测凝血时间）、未存档研究器械及样本，以及QAU未能有效审查技术操作和数据等问题。尽管场地实施了多项CAPA，如培训、更新文件等，但FDA仍认为其不足，要求补充提供关于异常原因分析、储备样本追溯、人员培训记录及标签与存储条件整改的具体证据。此外，该场地在动物标识、水质监测、标本标签与存储条件等方面也存在不合规情形，FDA要求其进一步制定预防策略、评估偏差影响并完善追溯体系。

经验教训总结

文章最后简要总结了警告信中的经验教训。GLP的合规始于管理层聘用合格的SD、QAU及经充分培训的人员。其实施依赖于严格遵守研究方案、SOP及21 CFR Part 58法规。文件质量管理规范（GDP）通过即时准确记录、交叉验证和审计确保数据可靠性与质量。修改记录需划线标注、注明原因并签名日期。专业软件和数据库的应用有助于跟踪记录、样本、培训及审计进程，提升整体合规操作效率。