编者按：今日，有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖公布了最新获奖名单。2025年的临床医学研究奖聚焦于囊性纤维化（CF）——这一曾被视为“致命诅咒”的疾病，并向推动革命性疗法诞生的科学家们致敬。本文将回顾CF药物研发跨越数十年的探索历程及重要里程碑：从发现CFTR基因突变，到首个靶向病因药物的问世，再到三联组合疗法的突破。这些具有历史意义的进展，不仅凝聚了科研的坚持与创新，也在人类与遗传病的抗争中留下了深刻注脚。 

揭开被“诅咒”的真相

数个世纪以前，在欧洲的部分地区流传着这样一个说法：“当亲吻婴儿额头能尝到咸味时，那么他就受到了诅咒，很快就会死去。”在当时，这种诅咒之说具有很强的信服力，因为婴儿除了咸咸的皮肤，还会持续咳嗽，体重难以增长并最终死亡。

直到20世纪，诅咒之说才迎来了全新的科学解释。1938年，美国病理学家多萝西·安德森（Dorothy Andersen）博士在解剖营养不良儿童尸体的过程中观察到，一些患儿存在胰管扩张呈囊状和广泛纤维化现象。她将此描述为“胰腺囊性纤维化”，这也是囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）一词首次出现在科学界的视野中。 

1949年，儿科病理学家保罗·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）博士注意到，囊性纤维化患者汗液中的盐分明显比正常人的更高。基于这一发现，阿格涅斯医生发明了用汗液诊断囊性纤维化的新方法。进入20世纪80年代，在加州大学圣地亚哥分校担任研究员的保罗·昆顿（Paul Quinton）教授揭开了“咸吻”的来源。他发现，囊性纤维化患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在异常，不仅影响汗液中的氯离子重吸收、导致了“咸吻”，还会破坏器官细胞的盐分与水分平衡，造成黏液聚集。 

随着基因层面研究的发展，氯离子通道失常的深层原因也有了答案。1989年，徐立之教授、弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）教授、杰克·赖尔登（Jack Riordan）教授组成的联合团队找到并命名了真正影响囊性纤维化发生的基因——囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）。

研究显示，CFTR基因编码的蛋白质能在上皮细胞表面形成离子通道。该通道通过调控氯离子和碳酸氢根离子的跨膜转运，维持黏液中的盐水平衡。当CFTR基因突变，黏液会异常黏稠，从而阻塞气道和导管。这些科学家还发现，囊性纤维化最常见的CFTR F508del突变，仅仅因为一个苯丙氨酸的缺失就使得CFTR蛋白无法正确折叠，难以抵达细胞表面。即使有极少蛋白到达细胞膜，也处于失效状态，无法正常控制跨膜通道。 

近25载求索，重塑生命篇章 

CFTR基因的发现彻底改变了囊性纤维化的治疗格局。科学家第一次可以试图从根源修复缺陷，而不是简单地应对症状。最初，囊性纤维化基金会与生物技术公司Aurora Biosciences进行了合作，寻找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购了该公司，并继续推进囊性纤维化的研究。 

那一年，33岁的弗雷德里克·范古尔（Fredrick Van Goor）博士在Vertex Pharmaceuticals开始了全新征程，他的上级提出了一个问题：“你知道导致囊性纤维化的遗传因素吗？就是那个致命的肺部疾病。” 范古尔博士当时并不了解这种疾病，因此回答：“不知道。”然而，后续的交谈让他心里产生了一个大胆的想法，他想要给这种疾病找到治愈方法。他告诉自己，“我可以回答‘我知道’，之后我会把有关它的问题弄清楚。”

在此后的20多年里，他一直在履行着自己的承诺。范古尔博士成为了Vertex Pharmaceuticals囊性纤维化研究项目的核心成员。为了更好地破解这一疾病，他经常奔走在实验室与医院间，收集数据的同时与患者进行交谈。在数百次的谈话中，他对一名患者的回答记忆犹新，当时这名患者将自己描述身处在一艘沉没的轮船上，而救生艇都已经离开。范古尔博士要做的，就是重新为他们打造一艘拯救生命的“救生艇”。

范古尔博士和合作者提出了两种治疗分子思路：一种是发挥校正剂（corrector）的效果，引导突变蛋白前往细胞膜；另一种则是增效剂（potentiator），可以帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。 

接下来，研究团队筛选出一个靶向CFTR蛋白上G551D突变位点的分子VX-770。该位点突变时，CFTR蛋白作为离子通道的打开速度会变慢，而VX-770可以作为增效剂帮助打开跨膜通道。在临床试验中，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数，并改善呼吸功能。2012年, FDA批准了首个针对囊性纤维化病因研发的药物ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D突变的囊性纤维化患者。

《新英格兰医学杂志》的一篇社论文章将ivacaftor描述为囊性纤维化领域的重要里程碑。尽管携带G551D突变的患者比例不大，但这一突破性结果证明了范古尔博士思路的正确性，囊性纤维化不再是一种无从下手的疾病。 

有了Kalydeco的成功案例，研究团队开始尝试攻克更常见的F508del突变。F508del突变的难度在于，除了增效剂，研究团队还需要设计一种校正剂，帮助CFTR蛋白前往细胞膜。为此，他们研发了一种新药lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用时，可同时解决F508del突变的两种问题。2015年7月，囊性纤维化的第一种联合疗法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。2018年2月，另一种校正剂tezacaftor与ivacaftor组合的药物Symdeko获得FDA批准，用于治疗12岁以上携带两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。 

Orkambi与Symdeko的诞生不是终点，范古尔博士团队在tezacaftor基础上增加了第二种校正剂elexacaftor，三种药物分子组合而成的Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）诞生了。两种校正剂作用于CFTR蛋白的不同部分，产生协同效应。相比于早期获批的药物，这种组合能够惠及仅携带一个F508del突变的患者。FDA于2019年10月批准Trikafta用于治疗12岁以上至少携带一个F508del突变的囊性纤维化患者。 

Trikafta的成功也让组合治疗的思路在囊性纤维化领域得到进一步发展。2024年底，囊性纤维化患者又迎来了一个好消息，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR调节剂组合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的囊性纤维化患者。

20多年的坚持为众多囊性纤维化患者带来了治愈希望。因开发出了用于治疗囊性纤维化的革命性药物，范古尔博士与Vertex Pharmaceuticals的另外两名科学家保罗·内古列斯库（Paul Negulescu）博士、萨宾·哈迪达（Sabine Hadida）博士获得了2024年生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）。 

CRDMO平台赋能新疗法研发 

这些药物的出现显著提升了囊性纤维化患者的生活质量，他们不再依赖其他耗时的治疗方法，并摆脱了呼吸道感染的威胁，得以更加自由地呼吸。从研发之初到药物诞生，长达20多年的探索与创新彻底变革了囊性纤维化的治疗格局。

如今，囊性纤维化的药物研发呈现百花齐放的态势。一些团队正尝试借助mRNA疗法进一步帮助尚未受益的囊性纤维化患者。例如，ReCode Therapeutics公司的吸入式mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）载体将疗法递送到肺部正确位置，表达功能性CFTR蛋白以治疗囊性纤维化。这款RCT2100疗法于今年3月获得FDA授予治疗囊性纤维化的孤儿药资格，已经进入临床开发阶段。此外，Arcturus Therapeutics公司开发的吸入式mRNA疗法ARCT-032已进入2期临床试验阶段，该疗法利用Arcturus的LUNAR脂质介导雾化平台递送CFTR mRNA抵达肺部，旨在表达功能性CFTR蛋白并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响。 

与此同时，多种其他疗法也蕴育了治疗囊性纤维化的潜力，相关临床研究正在进行。在反义寡核苷酸（ASO）疗法领域，SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84旨在治疗CFTR基因中携带特定剪接突变的患者，目前2期临床试验正在开展。4D Molecular Therapeutics公司的候选基因疗法4D-710通过腺相关病毒载体A101，以气溶胶形式将疗法递送至肺部从而恢复CFTR表达，目前4D-710处于1/2期临床试验阶段，此前公布的中期数据展现出积极结果。此外，一些噬菌体疗法正在尝试治疗囊性纤维化患者的慢性肺铜绿假单胞菌感染。

药明康德在成立至今的25年里，见证了重磅囊性纤维化疗法的诞生与发展，也携手全球合作伙伴，在这一领域贡献自己的力量。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多突破性疗法造福病患。根据公开信息，在过去3年中，药明康德纤维化药物开发一体化平台助力全球合作伙伴向美国FDA/中国NMPA提交了超过40个纤维化药物相关的IND申请；药明康德测试业务平台的药性评价部也能为包括CFTR蛋白调节剂在内的各类药物的体内、体外药物代谢与药代动力学（DMPK）研究提供支持。 

与过去相比，囊性纤维化患者的生存状况如今得到了空前的改善，但这场抗争还没有结束，面对无法从已有疗法中受益的囊性纤维化患者，能做的还有很多。曾担任囊性纤维化基金会主席普雷斯顿·坎贝尔（Preston Campbell）博士对未来有着乐观的期待：“让我们永远心怀梦想，梦想我们的抗争之路终有尽头。直到有一天，我们可以说，我曾经是一名囊性纤维化患者。”