在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

第四章：复杂给药途径

在GDUFA III期间，一个主要科学与研究优先领域是提高复杂给药途径仿制药生物等效性（BE）的效率。该领域研究的进展侧重于理解制剂成分以及其他因素如何通过复杂给药途径影响药物吸收，建立体内预测模型，并识别相应的BE失败模式，从而开发高效的BE方法。报告通过4个小节介绍相关研究工作，分别是“局部作用胃肠道药品与口腔/舌下药品”，“吸入和鼻用药品”，“眼用和耳用药品”，“局部外用药品”。本章篇幅较长，为便于阅读，分为上下两篇发布。下篇介绍“眼用和耳用药品”，“局部外用药品”内容。

眼用和耳用药品

识别和表征影响体外、离体和体内性能的复杂药品的关键物理化学特性

FDA内部研究通过简化BE建议，为支持多份指导文件的修订奠定了坚实的科学基础。具体来说，FDA得出结论，比较性体外微生物杀灭率研究不能为证明眼用抗菌药品的等效性提供有效数据。此外，FDA持续研究新型可植入和可插入眼用药品，目的是通过前沿研究为未来指南的制定提供支持。

推进并整合计算机模拟方法，加深对药物特性与眼部PKPD关系的理解

通过与Pharmaron合作（项目75F40119D10024-75F40120F19002）的外部研究，FDA完成了一项目的是降低眼内压的眼用混悬药品的临床前评估。此次评估为了解粘度和粒度分布等关键质量属性（CQA）的变化如何影响眼部PK/PD，并最终影响这些产品的体内性能。此外，通过与Simulations Plus Inc.合作（资助U01FD006927），FDA开发并验证了基于生理的PK/PD建模策略，支持将兔眼部模型转化应用于人类。这一重大进展是FDA更广泛的计算机建模研发的一部分，目的在于为复杂眼用药品建立更具临床相关性的BE标准，本报告第7.1节（第7章）将进一步讨论。

研究亮点：眼用软膏的纯体外BE方法开发

康涅狄格大学（项目HHSF223201810114C）进行了关于眼用软膏的研究，检查了含有多种活性成分的复杂软膏分散体的CQA。该研究建立了体内、离体和体外关系来评估产品性能，重点关注粒度分布、流变学和释放动力学。这些发现支持了FDA推荐的纯体外BE方法，包含在修订的地塞米松；妥布霉素软膏指南草案中。

对于含有悬浮固体状态API的眼用软膏，评估其体外等效性极具挑战性，特别是在理解制剂变量如何影响药物释放方面。因此，研究人员与康涅狄格大学合作（项目HHSF223201810114C），探索了一系列体外研究，指导用于离体和体内测试的处方选择，并加深对药品CQA与体外和体内药物释放性能之间相互作用的科学理解。

研究的一个关键方面集中在地塞米松的多晶型、结晶度和粒度分布对眼用软膏体外释放性能的影响。测试表明，含有无定形地塞米松的软膏表现出显著更高的释放速率。此外，B晶型的释放速率略高于A晶型，但与含有部分无定形的制剂相比差异很小。体外释放性能主要受白凡士林来源选择的影响（图2A），由于油性基质的内在变异性，这导致了终产品流变学的变化。相反，平均粒径的变化（范围从5.4到21.2 μm）并未显著影响药物释放，在不同粒径下观察到相似的释放速率。

这些来自体外释放试验（IVRT）研究的结果指导了一项离体研究的设计。该研究使用冻融兔眼球与各种制剂（包括商业药品和不同粘度的测试制剂）一起孵育。结果表明，粘度是影响这种亲脂性API从油性基质中体外释放的最重要因素。离体释放曲线与IVRT数据一致，遵循相同的趋势，尽管对制剂差异的区分能力似乎较差。

研究人员还进行了一项兔体内眼部PK研究，以进一步评估制剂的性能，重点关注房水（aqueous humor）中地塞米松的浓度。体内结果遵循与IVRT和离体研究相似的趋势，但对制剂流变特性的差异却更不敏感。尽管存在这些差异，体外、离体和体内数据的一致性为了解影响亲脂性API从眼用软膏中释放的制剂因素（特别是粘度）提供了宝贵的见解。

总之，这项研究的结果强调了流变特性在控制眼用软膏药物释放中的关键作用，该作用超过了粒度分布对悬浮在油性基质（如白凡士林中的地塞米松）中的亲脂性药物的潜在影响。研究结果为仿制眼用制剂的处方设计和评价提供了有力支持。

局部外用药品

PBPK模型建立IVIVC以支持优化的BE方法

2024财年，FDA资助的研究通过整合物理化学和结构（Q3）表征数据、体内PK数据以及体外渗透试验（IVPT）数据，支持皮肤PBPK模型的开发。PBPK模型加深了对单相凝胶Q3特性与其体内性能关系的理解，显著降低了在活性成分和处方组成上与参比制剂无显著差异的仿制药出现局部或系统生物利用度（BA）潜在差异的风险。此项研究为PSG的修订提供了科学依据。关于这些研究的更详细说明可参阅第七章“定量方法与模型”，特别是第一节“非口服给药药物的机制建模”。

体外释放试验与体外渗透试验

根据GDUFA研究计划，FDA还支持开发并评估IVRT与IVPT方法，用于支持局部外用仿制药的BE。2024财年，FDA内部研究证实了开发IVPT方法的可行性，该方法可评估克拉可酮（clascoterone）及其他分子从局部外用制剂中经皮肤渗透的速率和程度。这些IVPT研究为PSG的制订与修订提供了依据，使其纳入了基于高效表征的BE评价策略。

此外，由GDUFA资助、罗德岛大学承担的外部研究项目（资助U01FD007656）正在进行中，目的是为复杂的阴道和直肠制剂（如栓剂和乳膏）开发基于表征的生物等效性评价方法，包括评估此类制剂局部生物利用度的相关方法学。

辅料变更对药物热力学活性的影响

FDA与默瑟大学（项目75F40123C00204）和新泽西州立罗格斯大学（项目75F40123C00213）启动了新的合作，致力于阐释局部制剂中非活性成分的变化何时会改变药物的热力学活性，以及热力学活性的变化如何与BA相关联。

其他研究

此外，与昆士兰大学的合作研究（资助U01FD006700）重点探讨了可能影响外用制剂感官特性（如延展性、光滑度）的特定Q3属性差异如何被人体受试者所感知。另一项研究项目聚焦于开发高效的体内PK方法，来直接监测药物在皮肤作用靶点或其附近的生物利用度。

Joanneum研究所（资助U01FD007669）开展研究以解决使用皮肤开放微灌流（dOFM）和真皮微透析（dMD）作为有效的皮肤PK BE方法所面临的挑战。与此同时，巴斯大学（资助U01FD006533）与麻省总医院/哈佛医学院（资助U01FD006698）的研究则利用先进的共聚焦拉曼成像技术，开发了灵敏且具区分力的非侵入性基于皮肤PK的检测方法。

研究亮点：不同处方的局部外用仿制药实现BE的内在机制

FDA优先开展了一项研究，目的是深入理解仿制药与参比制剂在处方不同但活性成分、处方组成和/或Q3特性相似的情况下仍能实现BE的内在机制。为阐明这些机制，FDA通过与南澳大利亚大学（资助U01FD006496）及Topical Product Testing LLC公司（资助U01FD006507）的合作，开展了多项体外/离体实验。

局部外用制剂在皮肤上的蒸发演变会导致其定量组成（残留物）随时间发生显著变化。随着溶剂蒸发，溶解状态的API在逐渐减少的溶剂中浓度不断升高，直至达到饱和。这一现象可通过分数溶解度（α）-时间函数来表征，其中参数α定义为：在任何给定时间点，制剂中API的浓度与同一制剂中API饱和溶解度的比值。处方存在差异的局部外用制剂可能具有不同的分数溶解度-时间曲线，对应于API在制剂中热力学活性随时间变化的差异，并可能导致BA速率和程度的潜在差异。

近年来，FDA资助了一系列研究以开发新工具，用于评估处方差异对BA的影响。目前已生成的数据涵盖甲硝唑、利多卡因和双氯芬酸钠这三种具有不同理化特性的API。该研究的目的是评估将分数溶解度-时间曲线与IVPT结合使用的可行性，以量化处方差异对局部外用制剂性能的影响。研究制备了由聚乙二醇（PEG-200）、乙二胺四乙酸（EDTA）、苯甲酸钠、羟乙基纤维素和水组成的局部外用凝胶。基于“增溶剂用量变化将导致蒸发演变过程中API在制剂中饱和溶解度改变”的假设，各处方中PEG-200的浓度在1%至20%（重量比）之间调整。通过在弗朗兹扩散池中人尸体皮肤（human cadaver skin）上进行的干燥研究，对供体进行长达6小时的定期采样，以评估蒸发演变过程中制剂组成的变化。α值是结合各API在PEG400-水溶液中的饱和溶解度数据计算得出。此外，研究人员在与上述干燥速率研究相似的实验条件下进行了半无限剂量IVPT研究。

现有数据集表明，当不同处方的分数溶解度-时间曲线存在差异时，这种差异可能导致通过IVPT评估的局部制剂中API生物利用度差异。因此，将分数溶解度-时间曲线与IVPT结合使用，评估非活性成分的定量差异对局部外用制剂性能的影响具有可行性。目前正在开展进一步研究，针对多种非活性成分开发并推广此类方法。