在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

第三章：复杂剂型与制剂

GDUFA III期的一项重大科学与研究优先领域是提高复杂剂型和制剂的生物等效性（BE）效率，这包括如长效注射剂、植入剂或可植入产品（统称LAI产品）及纳米技术产品。该领域的研究聚焦于识别关键质量属性（CQA）进行表征，并开发合适的测试方法，从而改进基于高效表征（体外）的复杂剂型BE方法。下文分别介绍LAI产品和纳米技术产品的研究课题进展。

长效注射剂、可插入或可植入产品

首仿长效利培酮与奥曲肽获批

基于多年的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）产品研究计划，使FDA能够制定和更新产品特定指南（PSGs），并为简化新药申请（ANDA）评估建立接受标准，从而促成了此类产品的ANDA批准。值得注意的是，2024财年，两种仿制PLGA基微球产品获得批准，分别是仿制利培酮长效注射剂（RLD：NDA 021346）和仿制奥曲肽乙酸盐注射混悬液（RLD：NDA 021008），均为首仿。

长效注射剂中PLGA和微球密度的表征

在2024财年，FDA继续开展研究，开发用于表征长效注射剂（LAI）处方中复杂聚合物辅料的新分析方法。新分析方法包括对PLGA的酸和醇基团进行双荧光探针标记，以及正在开发的利用温度控制的序列半溶剂（sequential semisolvent）凝胶渗透色谱系统。这些新方法可以减轻对PLGA进行逆向工程和表征的负担，尤其是那些在产品处方中含量较少且难以表征的PLGA。利用先进的成像技术对LAI处方进行表征。此外，FDA还开发了一种基于X射线显微镜图像的真实密度测量方法。该测量方法能够捕捉到由于聚合物老化导致微球密度的变化，这与单个微球聚焦离子束扫描电镜（FIB SEM）研究中测量到的孔隙率变化一致。

运用AI的植入剂药学等效评估方法

正在进行的一项关于胶原蛋白植入剂的研究项目重点是评估胶原蛋白的定性（Q1）一致性，并比较不同来源的胶原蛋白的物理和化学性质与RLD。这种评估对于理解不同胶原蛋白来源对胶原蛋白植入剂的CQAs的可能影响至关重要，例如形态、孔隙率、药物定位和性能特性，以及体外药物释放。采用先进的AI图像处理和分割技术，准确测量胶原蛋白植入剂的孔隙率、药物定位和药物释放。这些发现预计将有助于填补知识空白，支持监管评估，促进仿制药开发，并为PSG建议提供宝贵的见解。

更相关的植入剂体外释放试验

体外释放试验（IVRT）方法的开发也取得了进展，这些方法适用于PLGA固体植入剂、生物耐久性乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）固体植入剂和聚二甲基硅氧烷（PDMS）的宫内节育系统（IUSs）。一项研究表明，结构等效的泼尼松龙PLGA植入剂在磷酸盐缓冲液（PBS）中表现出截然不同的释放曲线，尽管在生理盐水中未观察到差异。在兔子模型中进行了一项眼部药代动力学（PK）研究，来调查哪种IVRT条件（生理盐水或PBS）更具生理相关性。初步结果表明，PBS中的IVRT可能过于敏感。这一发现可能会促进用于质量控制和/或BE的泼尼松龙植入剂产品IVRT方法的开发。

制剂处方和原辅料对于IVIVC的影响以及PBPK模型的应用

另一研究重点是了解处方组分对PLGA产品性能的影响。项目75F40123C00142是研究活性成分属性（例如，粒径和固态）对悬浮原位形成植入剂产品性能的影响，并开发允许建立体外-体内相关性（IVIVC）的体外释放方法。该项目是之前项目75F40120C00021的扩展，之前的重点是阐明PLGA聚合物属性对产品性能的影响，全面了解聚合物属性的微小变化（例如，分子量、乳酸与羟基乙酸的比例、嵌段性和端基）如何影响体外和体内性能。此外，确定了导致不同体外和体内释放曲线的因素，并成功开发了使用兔子模型的A级IVIVC。项目75F40123C00196目的是研究处方参数对原位形成植入剂产品的影响，其中药物完全溶解在聚合物和溶剂中。从这些项目中获得的研究成果将有助于开发基于体外表征的PLGA基原位形成植入剂产品的BE方法。

2024财年还授予了两项新的研究资助，目的是开发基于生理药代动力学（PBPK）模型的长效注射剂混悬液和植入剂的机制性IVIVC。其中一项资助（U01FD008304-01）是为了全面研究长效注射剂混悬液的处方CQA与注射部位局部生理因素之间的相互作用，从而可采用基于PBPK模型准确预测体内药物释放。这项研究在努力尝试阐明处方属性与注射部位生理学之间复杂关系，为潜在BE方法提供洞见，并开发出稳健可靠的基于PBPK模型的长效注射剂机制性IVIVC。另一项资助（U01FD008303-01）目的是使用PBPK建模方法为长效PLGA基固体植入剂开发IVIVC。这项研究有机会了解药物分子/聚合物的物理化学属性、植入剂特定属性、关键处方属性和生理学等因素如何影响PLGA植入剂药品的体内释放机制及其处置特性。该项目如成功实施，将开发一种生物预测性的IVRT方法，确定关键处方和物理化学属性如何影响PLGA基布洛芬植入剂的体外释放；并使用自下而上的PBPK方法构建IVIVC，以从体外数据预测PLGA基植入剂的体内PK曲线。

FDA持续与康涅狄格大学（75F40121C00133）进行的合作项目，研究长效注射剂混悬液，重点关注（1）了解如颗粒聚集行为等处方属性及其对体外药物释放的影响；（2）开发稳健的IVRT方法；以及（3）构建机制性PBPK模型，了解影响长效注射剂产品体内性能的体内过程和处方特性。开发了Depo-subQ Provera 104（一种醋酸甲羟孕酮（MPA）皮下注射混悬液）的机制性PBPK模型，从而识别了对长效注射剂体内性能至关重要的生理事件和产品属性。进一步研究评估免疫细胞层（ICL）作为对肌肉内注射长效注射剂的组织反应。在此研究期间，之前实施的描述ICL厚度时间变化的数学模型也得到了改进。

研究亮点：宫内缓释系统的辅料选择

开发具有较长使用期限（长达8年）的仿制宫内缓释系统（IUS）产品极具挑战，因为处方复杂，且不确定如何证明生物等效性。FDA之前发布了关于左炔诺孕酮IUS的PSG，来促进仿制产品的开发。此外，GDUFA研究还被用于支持仿制IUS开发。例如，在之前的研究中，通过实时和加速释放方法制造、表征并评估了成分等效的左炔诺孕酮IUS，以研究处方属性对左炔诺孕酮IUS药物释放的影响。使用建模方法开发了新的BE指标，从而缩短了测试时间。在最近的研究中，研究了PDMS聚合物和添加剂属性对产品性能的影响。研究人员制备了含有各种添加剂且填充剂含量不同的左炔诺孕酮IUS，并使用SEM和差示扫描量热法（DSC）对其进行表征。对IUS的体外药物释放进行了长达12个月的监测。研究表明，不同的添加剂会改变交联聚合物的结晶度，改变基质的粘度和微观结构，并改变了体外药物释放。在评估的四种处方中，含有树脂的处方药物释放最快，这可能是因为药物在无定形聚合物中的溶解度增加。含有硅藻土的处方在聚合物基质中具有最高的结晶度和最低的药物释放率。此外，研究还评估了添加剂和填充剂对IUS机械性能的影响。在测试的处方中，发现二氧化硅是最适合为IUS提供所需硬度和弹性的填充剂。从这项工作中获得的成果可以帮助支持仿制药开发，特别是在辅料选择方面。

纳米技术产品

补铁剂API的结构与PSG

FDA与普渡大学（项目75F40121C00189）和马里兰大学巴尔的摩分校（资助U01FD007363）的持续合作聚焦于推进对某些复杂铁剂产品的全面理解。自2021年启动以来，这些项目已表征了药物物质的组成和铁-碳水化合物复合物的结构，为生产工艺和CQAs的变化如何影响产品性能提供了见解。基于对铁剂产品的深入理解，2024财年修订了静脉注射含铁羧基麦芽糖（Injectafer，NDA 203565）的PSG，并于2024财年发布了新的异麦芽糖酐铁静脉注射液（Monoferric，NDA 208171）的PSG。

脂质体药物的质量研究

正在进行的外部研究项目包括研究siRNA杂质、脂质来源和生产工艺对siRNA脂质纳米颗粒（LNP）（项目75F40123C00118）性能和质量的影响，以及研究纳米颗粒在各种生物环境中的行为（项目IAA-75F40123S30031）。

此外，与定量系统药理学研究所（IQSP）的持续研究项目（75F40119C10139）通过基于系统的多尺度建模评估了脂质体多柔比星的目标部位BE。该模型是为了考虑可能影响纳米颗粒及其有效载荷药物的运输和滞留的各种生物和物理化学事件。该项目的关键成果预计将有助于将某些纳米颗粒属性与目标部位生物利用度联系起来。

自2012年GDUFA I启动以来，FDA开展了多项由GDUFA资助的脂质体产品研究。广泛的GDUFA资助研究显著推进了对脂质体产品的科学理解，包括关键生产工艺参数如何影响产品性能、CQA与目标部位生物利用度之间的关系，以及复杂脂质体结构和药物从脂质体释放的表征方法的开发。这些进展已用于促进多种仿制脂质体产品的开发和支持评估。到目前为止，已有六种盐酸多柔比星产品和两种两性霉素B脂质体产品获得批准。2024年7月1日，FDA批准了首个仿制布比卡因脂质体（RLD：Exparel，NDA 022496），考虑到开发、生产和证明多囊脂质体产品生物等效性的挑战，这是一个显著的成就。

研究亮点：非对称流场流分离表征纳米材料亚群

评估含有纳米材料的产品通常需要使用复杂和新的方法进行充分表征。对于含有纳米材料的复杂药品（例如，脂质纳米粒、脂质体、乳剂、铁蔗糖注射液），识别独特的颗粒亚群对于证明等效性可能至关重要。

非对称流场流分离（AF4）与多检测器联用可以分离和表征纳米材料亚群，从而评估待分析物的理化属性（包括粒径分布（PSD）、分子量、表观密度和形态）的异质性。近来AF4与多检测器方法在产品开发中应用，也支持传统整体粒径技术的正交方法用于申报，但FDA认为这项技术在制药行业内的进展仍然缓慢。

在验证、优化和评估AF4方法时的一个关键参数是样本回收率。当前的指南和标准测试方法建议AF4样本回收率（R）应≥70%。然而，对于复杂药品，辅料（例如，防腐剂、缓冲剂/稳定剂和表面活性剂胶束）可能会由于重叠的浓度信号而导致回收率计算更为复杂。这些辅料通常在分离过程中被去除，从而降低了表观样本回收率。虽然回收率很重要，但关键是要考虑如何区分辅料和待分析物（例如，油滴、脂质体）的回收率，以及对观察到的PSD的影响。

FDA的内部研究考察了AF4样本回收率与分析物PSD之间的关系。评估了辅料对两种模型药品（氟比洛芬眼用乳剂和盐酸多柔比星脂质体注射液）的绝对样本回收率的影响。在AF4分析前添加或去除辅料，分别可以降低或提高绝对样本回收率。此外，多模态系统仍可能因组分效应导致的样品不稳定性，在PSD中表现出一些基于回收率的变化。随着AF4的使用越来越频繁，在表征混合分析物组成的样本时，有必要考虑回收率对PSD的影响。

促进标准和测试方法的开发有利于分析方法的广泛应用。这不仅有利于产品开发，还为评估用于评估药品质量和BE提供了基础。