近日，在美国化学会（ACS）2025秋季会议的“首次公开（first-time disclosures）”环节中，13款已进入或即将进入人体试验的小分子药物的化学结构首次公开亮相，这些潜在的新药覆盖了镰状细胞病（SCD）、心力衰竭、癌症等多个治疗领域。这些分子不仅在结构设计上展现出显著的创新性，其独特的作用机制也为相关疾病治疗开辟了新的路径。本文将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者介绍这些创新分子结构及其研发进展。

候选药物：IID432
研发机构：诺华（Novartis）
靶点：克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）拓扑异构酶II
适应症：美洲锥虫病（Chagas disease） 

IID432是一款在研小分子，用于治疗美洲锥虫病。美洲锥虫病长期困扰全球数百万患者，但现有疗法往往疗程较长，疗效不稳定且安全性不足。为寻找更理想的方案，研究人员在诺华化合物库中通过表型筛选，发现了一类对锥虫寄生虫具有快速杀灭作用的氰基三唑化合物。经过进一步优化，团队为美洲锥虫病定制靶向药物的核心结构，不仅提升了活性，还降低了对大脑的影响，显著提高了疗效。研究显示，该类化合物可选择性抑制克氏锥虫的拓扑异构酶II，从而阻断DNA复制。在这一系列化合物中，IID432表现尤为突出。它在体外实验中展现出极强活性（EC50仅8 nM），并能在停药后实现无复发的寄生虫清除。在小鼠模型中，单次口服25 mg/kg剂量即可实现治愈，即便在免疫抑制状态下仍保持疗效。此亮眼结果显示出其作为根治疗法的潜力。目前，IID432已顺利完成大鼠和猴子安全性研究，即将进入临床1期试验阶段。

候选药物：BMS-986470
研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）
靶点：ZBTB7A和WIZ
适应症：镰状细胞病 

BMS-986470是一款旨在解决镰状细胞病长期未满足的治疗需求的药物。该疾病由β-珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白异常，在缺氧状态下容易聚集，使红细胞变形，继而引发疼痛危机和溶血。研究表明，提升胎儿血红蛋白（HbF）水平能够抵消异常血红蛋白的聚集，从而改善疾病症状。部份传统药物虽能增加HbF水平，但疗效差异大，且存在耐受性与毒性限制。科学家通过表型筛选发现了一类能够调控CRBN通路的化合物，其中BMS-986470表现最为突出。它通过促进主要驱动γ-珠蛋白基因沉默的ZBTB7A和WIZ蛋白降解，从而显著提高HbF水平。动物实验显示，该药物在猴子试验中实现了剂量依赖性的HbF水平提升，且未对红细胞分化产生不良影响。这些结果为其临床潜力提供了坚实依据。目前，BMS-986470已进入1期临床研究。 

候选药物：GS-1427
研发机构：吉利德科学（Gilead Sciences）
靶点：α4β7整合素
适应症：炎症性肠病（IBD）

IBD的发生与肠道T细胞的异常聚集密切相关，而α4β7整合素正是介导这一过程的关键分子。它通过与肠道内皮细胞上的MadCAM-1结合，引导T细胞迁移至发炎组织。已有的抗体药物通过阻断这一结合，已在临床中得到验证。然而，抗体治疗存在需要静脉给药、免疫原性风险等局限，因此开发口服小分子抑制剂成为更具吸引力的方向。GS-1427正是基于这一机制设计的候选药物。它能以皮摩尔级活性高效阻断α4β7与MadCAM-1的相互作用，并具有高度选择性。在动物实验中，GS-1427表现出与抗体相当的体内活性，能够有效减少T细胞进入肠道发炎区域，并在小鼠IBD模型中展现出显著疗效。其优势在于口服给药的便利性，以及不引发广泛免疫抑制，具备与其他疗法联合使用的潜力。目前，GS-1427已进入溃疡性结肠炎的2期临床试验。

候选药物：PF-07899895
研发机构：辉瑞（Pfizer）
靶点：SIK1-3
适应症：IBD 

SIK1-3在免疫细胞中发挥双重作用，一方面促进炎症反应，另一方面又抑制免疫调节因子的产生。因此，通过抑制SIK活性，可以在降低过度炎症的同时增强免疫耐受，从而为IBD治疗提供新的解决思路。考虑到全身范围内的SIK抑制可能带来的副作用，研究团队采用了定向于结肠的策略：通过分子设计与改良释放技术，使药物在结肠组织中实现高效的SIK抑制，而在血液循环中的药物浓度则被尽量降低，以提升安全性。在研发过程中，科学家利用已有的化学分子结构作为基础，结合结构导向的药物设计，展开一系列优化工作。最终获得了一款兼具高效力、良好溶解度和透过性的候选药物PF-07899895。该化合物不仅在体外表现出强效的全SIK抑制活性，还在动物模型中验证了显著的治疗效果。目前，这一结肠靶向的泛SIK抑制剂已进入1期临床试验。

候选药物：AZD0233
研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）
靶点：CX3CR1
适应症：心血管疾病 

AZD0233是一款靶向趋化因子受体CX3CR1的新型小分子药物。CX3CR1受体存在于单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和记忆效应T细胞表面，其唯一配体为CX3CL1（fractalkine）。在心力衰竭患者中，心脏组织内CX3CR1/CX3CL1的表达显著升高，提示通过阻断该通路实现免疫调节，有望改善心脏功能。AZD0233正是在这一背景下研发的新一代CX3CR1拮抗剂。相比早期分子，它具备更优越的理化性质、更稳定的代谢表现、更低的毒性风险。在扩张型心肌病小鼠模型中，AZD0233能够提升心脏收缩功能，减少心脏巨噬细胞浸润及纤维化瘢痕形成，显示出良好的治疗潜力。同时，该药物在动物实验中耐受性良好。当前，AZD0233已进入1期临床试验的单次递增剂量与多次递增剂量（SAD/MAD）研究阶段。

候选药物：PF-07293893
研发机构：辉瑞（Pfizer）
靶点：AMPKγ3
适应症：心力衰竭 

PF-07293893是一款新型、选择性作用于AMPKγ3亚型的激活剂，用于治疗心力衰竭。AMPK作为细胞能量代谢的关键调控因子，在促进脂肪酸合成、线粒体生成等过程中发挥重要作用，因此成为多种疾病的重要靶点。研究团队最初通过片段筛选发现了早期先导化合物，但因其药代动力学性质不佳，无法在体内开展研究。为克服这一限制，科研人员采用创新的药物化学策略，对分子结构进行了全面重新设计，建立了新的化合物系列，并首次在动物体内观察到活性。在此基础上，团队结合结构导向的药物设计与构象限制等优化手段，显著提高了分子的效力，并有效减少了非靶点作用。与此同时，药代动力学性能也得到全面改善。最终，PF-07293893脱颖而出，成为进入临床开发的候选药物。在前期研究中，该分子表现出良好的选择性和体内药效。目前，PF-07293893已完成1期临床试验。