过去20年间，科学家一直在挖掘CD40激动剂抗体的抗癌潜力。CD40是一种属于肿瘤坏死因子受体超家族的分子，主要表达于抗原呈递细胞，如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞表面。当CD40与其配体或激动剂抗体结合时，能够激活下游信号通路，促进抗原呈递细胞的成熟和活化，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。

不过，早期的CD40激动剂抗体在临床试验中表现不佳，其主要存在两大问题：容易导致全身性毒性，如细胞因子释放综合征、血小板减少和肝损伤；另外，已有的临床试验展现出的疗效有限。数年前，洛克菲勒大学Jeffrey V. Ravetch研究团队通过工程化改造增强了CD40激动剂抗体的效力，并在小鼠模型中探索了限制严重副作用的给药方式。基于动物模型中的良好结果，研究团队随后启动了针对癌症患者的临床试验。 

如今，药物2141-V11的1期临床试验结果发表在了《癌细胞》杂志上：在12名参与试验的患者中，6人肿瘤缩小，其中2人达到完全缓解。另外，研究者发现即使只是在局部进行给药治疗，也能引发全身性的响应，缩小远端肿瘤。 

根据介绍，研究团队对CD40激动剂抗体进行了关键改进，他们在抗体的Fc段（负责介导免疫效应功能和调控的部分）引入了5个点突变，增强了抗体与抑制性受体的结合能力。这种优化能够促进CD40的有效交联，从而增强下游信号传导。 

另外，研究者从传统的全身给药改为瘤内注射。这种局部给药方式不仅减少了全身毒性，还能在肿瘤微环境中形成“免疫特权”区域，激活局部，甚至全身的免疫反应。在1期临床试验中，研究团队招募了12名转移性癌症患者，涵盖乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等多种肿瘤类型。 

根据评估结果，在试验剂量水平下，2141-V11均表现出良好的安全性。最常见的治疗相关不良事件是发热、寒战和注射部位反应，且均为轻度或中度反应。此外，研究者未观察到剂量限制性毒性产生。 

在12名患者中，6名患者的肿瘤负荷显著减少，其中2名患者（黑色素瘤和乳腺癌各1例）达到了完全缓解（CR）。另外，这种抗肿瘤效应不仅限于注射的病灶，未注射的远端病灶也出现了缩小。例如，该名黑色素瘤患者仅在腿部病灶注射了2141-V11，但所有远端的转移灶也都在治疗后消失。 

研究团队发现，2141-V11能够在肿瘤微环境中诱导三级淋巴结构（TLS）的形成。TLS是存在于非淋巴组织中类似淋巴结的结构，包含B细胞、T细胞和树突状细胞等免疫细胞，能够支持局部抗原呈递和T细胞活化。 

在完全缓解的患者中，治疗后的肿瘤组织内出现了成熟的TLS，且这些结构与全身性CD8+ T细胞的激活密切相关。他们外周血中的效应CD8+ T细胞和滤泡辅助性CD4+ T细胞显著扩增。作者通过小鼠模型进一步证实，TLS的形成是2141-V11抗肿瘤效应的关键机制之一。 

基于这一试验的积极结果，研究团队正在进一步推动后续临床试验的开展，涉及膀胱癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等难治性肿瘤。除此之外，研究者还正通过更大规模研究解析治疗后的免疫系统特征，以确定可以预测疗效的标志物。