7月10日，FDA首次公开完整回复函（CRL）数据库，史无前例地一次性解封了2020至2024年间发出的202封药物/生物制品CRL档案，让整个行业直面监管审查的真实标准。

CRL是FDA完成审评后向申请企业发出的正式函件，表明该药品或生物制品在当前状态下无法获得批准。它相当于药品获批路上的“红灯”。在CRL中，FDA会详细列出申请中存在的缺陷，主要包括三大类：安全性和有效性问题、生产缺陷以及生物等效性问题。函件中通常还会包含解决这些问题的具体建议。

对制药企业而言，收到CRL往往意味着重大挫折。小型生物技术公司可能因此股价暴跌甚至面临生存危机，大型药企的重要产品线推进计划也会受阻。

此前，FDA从未完整公开过这些函件，导致企业经常向投资者和公众歪曲FDA拒绝批准的真实原因。不过，这202份CRL对应的品种，全部为已获批品种。换言之，这些药物虽曾在审评过程中遭遇波折，但最终仍顺利上市。

01
中国企业共四家

此次首批公布中，共涉及四家中国药企，分别是康方生物、绿叶制药、百奥泰、以及浙江创新生物。

整体来看，国内药企被FDA拒绝的原因，大多数集中在：安全性、有效性、生产缺陷、以及生物等效性问题。

2024年1月19日，康方生物的PD-1单抗Penpulimab收到CRL，暴露两大硬伤。

疗效上，FDA认为在鼻咽癌三线治疗中，未证明较现有疗法具“显著临床优势”，不符合加速批准要求。FDA建议康方生物开展一项多中心随机临床试验，与可接受的标准疗法头对头，并以PFS和OS作为主要终点。

生产上，FDA明言：“目前没有足够受控且稳定的生产细胞库，用于生产AK105”，需提供数据和信息。

公告当日，康方生物港股股价暴跌22%。投资者惊恐发现：生产基地的预许可检查（PLI）存在未解决缺陷。

庆幸的是今年4月，美国FDA宣布批准AK105两个适应症，分别为单药治疗成人转移性非角膜化性鼻咽癌，以及联合顺铂或卡铂和吉他滨用于复发或转移性非角化性鼻炎癌成人患者的一线治疗。

绿叶制药的利培酮缓释注射悬液（NDA 212849）被FDA拒绝了两次。

FDA指出该药存在严重的安全隐患，在在关键临床研究 LY03004/CT-USA-102 中，3名受试者出现无法解释的血药浓度骤升（高达基线5倍），并且FDA要求其补充全球临床试验数据。尽管企业后续给出可卡因抑制CYP2D6代谢的原因，但是FDA并不认可，以“剂量倾泻”（dose dumping）风险拒绝申请。

受此影响，绿叶制药当日股价下跌9.7%。

不过，2023年1月该药最终获批，成为首款国产精神分裂症长效制剂。

百奥泰的BAT1706（贝伐珠单抗类似药）于2021年11月收到CRL。

FDA给出的理由是血清样本生物分析方法验证没有满足接受标准，缺乏充足的PK数据来判定BAT1706在安全性、纯度和效力方面与US-Avastin存在具有临床意义的差异。FDA也给出建议：通过定量下限和高浓度质控水平重复实验，以确立针对BAT1706和EU-Avastin的生物分析方法的选择性。

浙江创新生物申报的盐酸万古霉素注射液（NDA 210274）先后于2018、2020和2021年三次被FDA拒绝批准。

FDA两次回复中指出，生产设施发现不合规情况，然而企业此前的回应未完全解决所有缺陷。合规意识不足也是被拒的重要原因。此外，安全性报告不足，浙江创新生物提供的报告没能充分涵盖所有适应症和研究，在定性定量结合上存在不足。

02
CRL背后的“高频雷区”

此次公布202封CRL整体来看，CRL背后有几大高频雷区。

首先就是临床数据缺陷，2023年FDA发出的36份CRL中，39%涉及临床数据不足。其次就是CMC问题（化学、生产和控制），生物药由于生产工艺复杂，在此领域面临更大挑战，2023年50%的CRL涉及CMC问题。最后就是第三方生产工厂缺陷被拒成为重灾区。

在典型案例中，大型MNC也有翻车现场。

礼来胰岛素缺乏安全数据，长跑12个月。

其阿尔茨海默病药物Kisunla于2023年1月18日被拒，FDA给出的理由是“缺乏长期安全性”，要求提供至少100例患者使用最高剂量方案（700mg起始+1400mg维持）持续12个月的安全性数据。

受此影响，当日Lilly股价下跌3.2%，市值蒸发超百亿美元。

不过后续Lilly完成了数据补充，Kisunla最终于2024年年7月获批。

此外，2021年12月，礼来胰岛素生物类似药Rezyoglar因为独占期问题遭遇FDA的精准狙击。

再生元升级版明星眼药Eylea HD（8mg）的CRL堪称最“冤”案例。2023年6月，该药被拒，FDA给出理由：药物制剂生产设施的制造工艺不符合cGMP规范。

如此简短却致命的判决，导致再生元市值单日蒸发近百亿美元。不过仅仅过去3个月，该药就火速获批。

此外，2024年3月25日，再生元CD20×CD3双抗odronextamab遭到了FDA拒绝加速批准，FDA拒绝批准的原因是验证性临床试验未启动，与odronextamab的疗效、安全性、临床设计、标签或生产问题无关。

辉瑞抗HER2生物类似药Trazimera于2018年4月被拒，FDA指出“主细胞库（MCB）多次传代后稳定性存疑”。该药最终延误14个月才在2019年7月获批，期间辉瑞股价震荡下跌5%。

安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab于2024年1月9日，收到了FDA发出的CRL，暂时拒绝批准上市。

在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生产工厂存在未解决的缺陷，未对zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来随后表示，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。

不过，zolbetuximab在2024年3月26日在日本获得批准，用于治疗Claudin18.2阳性不可切除晚期或复发胃癌患者。

第一三共/默沙东HER3—ADC药物HER3-DXd于2024年6月26日收到FDA就其发出的CRL。主要基于第三方生产设施问题，FDA对HER3-DXd安全性和有效性没有提出任何问题。

此外，艾伯维ABBV-951分别于2023年3月与2024年6月25日收到FDA发出的CRL。被拒是因为第三方制造商出现问题，没有发现任何与ABBV-951相关的安全性、有效性问题。

03
FDA推动的药品监管透明化

FDA为何要在此时选择公布CRL？

此前，FDA研究人员发布一份分析中指出，申办方在公开宣布申请未获批准时，刻意回避了FDA对安全性与有效性85%的具体担忧。当FDA要求开展新的安全性或有效性临床试验时，约40%的药企未披露这一关键信息。

由此产生弊端，FDA表示，由于历来不为未决申请发布CRL，申办方常向利益相关者和公众曲解 FDA的决策理由。此外，行业无法共享教训。关键信息未公开，导致企业重复犯错。

正因如此，FDA正推动CRL的公开披露。

当然了，FDA此次行动并非孤立。2024年10月，FDA仿制药办公室（OGD）启动了为期六个月的透明度试点项目，旨在加强仿制药申请过程中的沟通透明度。

2023年通过的《食品和药品综合改革法案》（FDORA）已赋予FDA更大权力，要求企业在药物加速审批批准前就开始确证性研究，并每六个月公布一次研究进展。

随着FDA率先打开CRL黑箱，全球其他主要药品监管机构可能跟进，药品监管的全面透明化时代正在到来。

这也意味着，除商业秘密外，药企信息将面临更大曝光，从而倒逼行业走向透明革命。

正如FDA局长所说，这种透明革命无疑会进一步提高业内以及公众，对其决策的认识。而对于药企来说，CRL不是终点，而是不断优化完善的起点。