ISB 2001 是同类首创的三特异性 T 细胞接合剂，靶向骨髓瘤细胞上的 BCMA 和 CD38 以及 T 细胞上的 CD3，目前正处于复发/难治性多发性骨髓瘤的 I 期临床研究。

根据协议条款，艾伯维将获得在北美、欧洲、日本和大中华区开发、生产和商业化 ISB 2001 的独家权利。经监管部门批准后，IGI 将获得7 亿美元的预付款，并有资格获得高达12.25 亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及基于净销售额的分级两位数特许权使用费。

Ichnos Glenmark的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001，该抗体采用1:1:1设计，并且在Fc段引入了L234A、L235A和P329A突变，去除ADCC效应，另外其通过共同轻链放在轻链和重链错配。

该药物最近在 2025 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以快速口头报告的形式进行了展示（摘要编号 #7514），共计35例患者，在研究开始时至少接受过一个月的随访，中位数为六线治疗（范围：3-11）。ISB 2001 在有效剂量水平下表现出较高的缓解率，其中33例患者接受≥ 50 µg/kg 剂量治疗（剂量水平 3-9）。

无论既往治疗线数或耐药状态如何，疗效均持久且随时间推移而加深，这进一步证实了 ASH 2024 年会上报告的先前研究结果，该研究纳入了18例接受≥ 50 µg/kg ISB 2001 治疗的患者：

ORR 为 79% (26/33)，其中CR/sCR 率为 30% (10/33)，中位随访时间为 6.3 个月（范围：1-16）。

在达到 CR/sCR 的 10 名患者中，8 名可评估微小残留病 (MRD)，6 名实现MRD 阴性，表明分子或流式细胞术检测未检测到灵敏度为 10 -5 的骨髓瘤细胞，并增强了反应深度。

在25 名对抗 CD38 疗法有耐药性的患者中，ORR 为 72%，CR/sCR 率为 24%。

在19 名未接受过 T 细胞定向治疗(TCDT)（包括双特异性抗体和/或 CAR T 细胞疗法）的患者中， ORR 为 84%，CR/sCR 率为 32%。

在之前接受过 TCDT 治疗的 14 名患者中，ORR 仍保持在 71% 的较高水平，CR/sCR 率为 28%。

在15 名接受过 BCMA 靶向治疗的患者中，ORR 为 73%，CR/sCR 率为 27%。

ISB 2001 的中位半衰期约为 17 天，这支持了降低给药频率的潜力。

ISB 2001 在整个剂量递增阶段表现出良好的安全性，未报告剂量限制性毒性 (DLT)。24 例患者（69%）出现细胞因子释放综合征 (CRS)，主要为 1 级，仅有 4 例患者出现 2 级事件。CRS 主要发生在 ISB 2001 的首次给药，未观察到严重或危及生命的病例。药物相关的严重感染并不常见（4 例患者，11%），且未报告 4 级或更高级别的感染。1 例患者出现 1 级 ICANS；未报告其他药物相关的神经系统不良事件。

CD3/BCMA/CD38三抗业界做的人不多，其实2020年有文章初步显示，做三抗具有一定可行性。而我也在2020年5月4日介绍过一篇文章“CD38达雷木单抗联用CD3/BCMA双抗临床前疗效显著！”

摘录文章如下：

如题。

“Preclinical activity of JNJ-7957, a novel BCMAxCD3 bispecific antibody for the treatment of multiple myeloma, is potentiated by daratumumab“

首先BCMA/CD3双特异抗体的体外数据确实不错。

BCMA/CD3双特异抗体的杀伤效果，跟BCMA的表达也没有相关性。Killing capacity was independent of BCMA expression levels and only moderately affected by the immune suppressive BM microenvironment (BMSCs,Bone marrow stromal cells).

To evaluate whether clinical resistance to bortezomib, lenalidomide, and/or daratumumab has an impact on the activity of JNJ-7957, we analyzed JNJ-7957-mediated killing of BM-localized MM cells from NDMM and RRMM (newly diagnosed (ND) or relapsed/refractory (RR) MM)patients in flow cytometry-based cytotoxicity assays.

Interestingly，最后发现从经daratumumab治疗的患者提取的BM-MNCs，JNJ-7957具有更好的药效。

作者Hypothesized that the improved JNJ-7957 mediated MM cell killing after in vivo daratumumab treatment is the result of these immunomodulatory effects. 又做了这样一个实验，RPMI-8226 cells were treated with JNJ-7957 in the presence of PB-MNCs from these patients. JNJ-7957-mediated MM cell lysis was superior in the presence of the daratumumab-exposed PB-MNCs, when compared to the daratumumab-naïve PB-MNCs.

确实，daratumumab-exposed PB-MNCs药效会好一些。

作者不放心，又进一步做了相关实验，To assess if daratumumab treatment is also beneficial for other T-cell redirecting therapies, we treated CD19+ Raji cells with blinatumomab, an FDA-approved CD19xCD3 BiTE for the treatment of acute lymphoblastic leukemia, using paired daratumumab-naïve and exposed PB-MNCs from11 of these 13 MM patients.

Similar to our observations with JNJ-7957,the activity of blinatumomab was significantly enhanced by co-incubation with daratumumab exposed PB-MNCs, when compared to daratumumab-naïve PB-MNCs

与CD3/BCMA双抗结果相似。Daratumumab确实能够提高CD3双抗的杀伤作用。

为此作者作出了解释，说了CD38抗体的两个作用，一个是its classic Fc-dependent immune effector mechanisms，一个是CD38-targeting antibodies improve anti-tumor T-cell immune response by increasing NAD+ levels in T-cells. 然后又强调，Importantly, although daratumumab-refractory MM cells were resistant to the direct effects of daratumumab, our results indicate that the immunomodulatory effects ofdaratumumab are preserved in daratumumab-refractory patients and contribute toimmune-mediated killing of MM cells.

相当于没解释。一切靠数据说话。

那么直接联用的效果怎么样呢？Direct combination of daratumumab and JNJ-7957 enhances MMcell lysis by JNJ-7957 in anadditive fashion.

在经过daratumumab治疗过的患者BM-MNCs，daratumumab 与JNJ-7957直接联用药效并未增强，但未经daratumumab治疗的BM-MNCs药效确实有明显增强。

作者对CD3/BCMA双抗的数据很有信心。

并且强调，In addition,our data indicate that clinical evaluation of the combination of daratumumab and JNJ-7957 is warranted.

自那时起，我觉得做个三抗也未尝不可。