7月9日，正大天晴递交的库莫西利胶囊和氟维司群注射液的上市申请获CDE受理，笔者推测此次申报的适应症为：库莫西利联合氟维司群治疗既往未经治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌。

库莫西利是正大天晴研发的一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6(CDK2/4/6)抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果。研究结果显示：与阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。

2024年7月，库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请获CDE受理，相关受理号为：CXHS2400055/56。 

此次库莫西利申报新适应症是基于3期临床试验TQB3616-III-02(NCT04523272))的积极结果。该试验是国内首个CDK2/4/6抑制剂联合氟维司群用于晚期乳腺癌一线治疗的关键3期研究。结果显示：库莫西利联合氟维司群可显著降低晚期一线乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，主要终点达到统计学差异，且有临床意义，且联合方案总体安全可耐受。 

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%。CDK4/6抑制剂的出现改变HR+/HER2-乳腺癌传统内分泌治疗的格局，开启了内分泌治疗联合靶向治疗的精准时代。 

据不完全统计，目前国内已批准9款CDK4/6抑制剂，详见下图。除了曲拉西利被批准用于化疗引起的骨髓抑制，另外8款均被批准用于治疗HR+/HER2-乳腺癌，而且哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利和来罗西利均已被批准用于HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗。

值得一提的是，近年来国产CDK4/6抑制剂崛起，其中达尔西利、吡洛西利、伐维西利和泰瑞西利均由国内药企研发。 

随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，其耐药问题也逐渐引发关注。研究发现，在CDK4被抑制后，CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖，而且这些癌细胞还可能对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。 

CDK2抑制剂的开发被认为是破局CDK4/6抑制剂耐药的方向之一。据不完全统计，国内外已有多家药企研发了CDK2抑制剂，如锐格医药、辰欣药业、同源康医药。 

锐格医药开发了两款CDK2抑制剂，其中RGT-419B是一款CDK2/4/6/抑制剂，处于1期临床。临床前数据显示：在对已批准的CDK4/6抑制剂耐药的ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B显示出对癌细胞增殖的完全抑制。而且，在试验中RGT-419B与SERD或PI3K信号通路抑制剂联用时，对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。QR-6401是一款CDK2抑制剂，处于临床前阶段。 

同源康医药也开发了两款CDK2抑制剂，其中TY-0540是一种选择性CDK2/4/6抑制剂，在对小鼠模型进行的临床前研究中，其在高达40mg/kg（BID）表现出优异的耐受性及于此剂量水平表现出对乳腺癌和胰腺癌的初步疗效。TY-1210是一种选择性CDK2抑制剂，处于临床前阶段。 

整体来看，正大天晴的库莫西利是进展最快的CDK2/4/6/抑制剂，不过适应症未涉及CDK4/6/抑制剂耐药乳腺癌。此外，围绕CDK2抑制剂，多家药企已达成合成：2023年11月，百济神州与昂胜医药达成一项授权合作，从后者引进一款CDK2抑制剂ETX-197，交易总交易额达13.3亿美元；2024年10月，罗氏与锐格医药就下一代CDK抑制剂达成收购协议，据协议罗氏将以8.5亿美元的首付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂。