“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的俗称，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，患病者会面临肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭。

ALS协会数据显示，每90分钟就有一人被诊断出患有这种疾病。ALS患者的平均生存时间为2至5年，也有一些患者生存期可能更长。来自Mayo Clinic的数据显示，约10%的ALS患者是家族性遗传原因，其他患病原因尚不明确，目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。家族性遗传ALS可由多种基因突变引起，例如SOD1是常见的突变基因之一。

“渐冻症”已被发现200多年，但治疗方法突破尚且有限。近30年来，一些治疗药物逐步面世，例如利鲁唑（riluzole）、依达拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）和托夫生（tofersen）等，以延缓患者的病程进展并以及改善症状。尤其托夫生获批用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者，成为FDA批准的首款治疗遗传性ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。但由于疾病机制本身的复杂性等挑战，现有疗法依然无法完全阻止或逆转患者的神经退行性病变，临床上依然存在巨大未被满足的治疗需求。

通过公开资料梳理，当下有近百款新药正处于积极的临床研究，探索治疗渐冻症的潜力。这些药物中，小分子占比过半，还包括寡核苷酸和多肽药物、细胞和基因治疗药物、抗体药物等。整体来看，随着对ALS疾病前沿研究的突破，新靶点和新机制药物正在不断涌现。

新分子治疗ALS潜力凸显，寡核苷酸疗法率先突破

在“渐冻症”新药领域，寡核苷酸药物的进展颇引人瞩目。渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生于2023年获FDA批准上市，代表了这一疾病治疗领域的重要进展。托夫生注射液作为一种ASO药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。这一获批是寡核苷酸药物用于治疗“渐冻症”的率先突破，更为SOD1突变患者带来了靶向治疗方案。

Ionis Pharmaceuticals研发的另一款ASO疗法ulefnersen（又名jacifusen）也进入了3期临床研究阶段，该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的ALS患者。大冢制药于去年11月通过合作获得该产品的全球权益。研究显示，FUS突变在家族性ALS中的致病比例为5%。今年5月，《柳叶刀》发表的一项研究显示，jacifusen可显著降低FUS-ALS患者脑脊液中神经丝轻链（NfL，其升高是神经元/轴突损伤和退行性病变指标）浓度多达82.8%。

在核酸药物领域，还有多款在研ALS疗法处于早期临床阶段，涵盖多个靶点。比如：

• uniQure在研的AMT-162，其可表达一种可降低突变SOD1蛋白的miRNA，有望减缓甚至阻止SOD1-ALS的进展；

• 中美瑞康在研的siRNA疗法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；

• QurAlis在研的靶向STMN2的ASO疗法QRL-201，STMN2为一参与神经修复和轴突稳定的蛋白质。研究表明，STMN2缺失导致轴突退化和肌肉内神经支配的丧失，是导致ALS患者瘫痪的主要功能缺陷；

• Amylyx在研的ASO疗法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS轴突变性途径的关键因素，轴突影响神经元传递。该产品今年6月获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。

此外，今年4月另一则ALS新药进展也颇引人注意：Immunity Pharma的IPL344治疗ALS患者的2a期试验显示，与历史数据相比，IPL344治疗组患者的ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）进展速度显著减缓58%至64%；接受治疗至少两个月的患者NfL水平降低27%；IPL344组未经调整的中位生存期为43.4个月，而历史对照组为19.1个月。IPL344是一种生物活性肽，能直接激活ALS患者体内受损的Akt通路，可针对ALS关键病理机制发挥作用。

实际上，以寡核苷酸、肽类为代表的新分子不仅在“渐冻症”领域取得突破，也是更广泛的罕见疾病新药研发的重要方向。这类药物的研发和生产技术门槛高，创新突破还面临不少挑战。而且，由于ALS等罕见疾病患者数量有限，新药研发成本更高、周期更长，也一直是行业重大挑战。这些，都需要创新生态圈的共同应对。

作为创新的赋能者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸领域，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，正在赋能全球合作伙伴为各类罕见病药物开发提供重要支持。

研发管线丰富，小分子占半壁江山

小分子药物也是ALS新药研发的主要突破方向。在目前的ALS研发管线中，小分子数量过半，且有近十款小分子新药已经进入ALS研究的3期或2/3期临床阶段。进展较快的产品包含：

• NEUVIVO公司在研的小分子药物NP001（sodium chlorite infusion），已经于2024年12月向FDA递交上市申请，用于治疗ALS。NP001是一种小分子前药，在细胞内转化为taurine chloramine（TauCl），这一种经临床验证的调节剂，可以平衡先天免疫系统的促炎和抗炎过程，有望成为从免疫机制治疗ALS的药物。

• MediciNova在研的小分子药物MN-166（ibudilast）也进入治疗ALS的2/3期临床阶段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性细胞因子，包括巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），有望治疗多种神经退行性疾病如ALS；

• InFlectis BioScience在研的能穿透血脑屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期试验中展示出良好安全性和潜在疗效。它能够选择性抑制真核翻译起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增强综合应激反应，为细胞提供对抗各种应激的保护屏障。

此外，抗体药物、基因治疗药物等更多类型的新药也陆续迎来新进展。比如：神济昌华研发的以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01在美国获批IND，适应症为ALS。福贝生物开发的抗体药物4B02-01注射液已经在中国获批临床，该产品有望通过特异性激活TrkB受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。

创新技术助力，加速ALS以及CNS疾病新药研发进程

根据文献报道，当前“渐冻症”新药研发呈现出新的趋势和突破方向。例如，随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，靶点研发呈现多元趋势，作用机制也向多通路干预转变；基于基因突变、脑脊液蛋白或影像学将患者人群细分，生物标志物如NfL作为疾病进展预测指标，也被越来越多用于临床试验设计。尤其值得注意的是，ALS作为一种神经系统疾病，其治疗必须将药物送入中枢神经系统（CNS），因此血脑屏障穿透技术的进步对该领域的新药研发突破至关重要。

在合力突破的过程中，药明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病创新疗法的开发。

以CNS疾病领域的血脑屏障穿透技术为例，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 

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