今年4月，素有“诺贝尔奖风向标”之称的加拿大盖尔德纳国际奖授予两位在囊性纤维化研究领域作出突破性贡献的科学家。Michael J. Welsh博士与Paul Negulescu博士凭借其在该遗传疾病分子机制研究及创新药物开发方面的开创性工作获此殊荣。

其中，Welsh博士及其研究团队通过系统性研究，首次证实CFTR蛋白的氯离子通道功能，这一发现革新了科学界对囊性纤维化发病机制的认识，为开发靶向治疗奠定了基础。Negulescu博士领导的Vertex Pharmaceuticals研发团队突破技术瓶颈，研发出首个CFTR蛋白折叠校正剂，开创了囊性纤维化靶向治疗的新纪元。

囊性纤维化（CF）是一种罕见遗传病，患者肺部最常受到影响，产生的黏液浓稠且黏滞，会堵塞肺部输送空气的管道，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，甚至影响胰腺、肝脏、肾脏等，最终可能导致死亡。该疾病是由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因发生突变、导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起。

在“特效药物”面世之前，CF患者不得不日常面对身体上的长期不适，可能每天都要服用抗生素、治疗并发症的酶类药物，以及常备排痰、雾化、呼吸治疗、输液的医疗器械等。

所幸，近年来针对性治疗囊性纤维化的CFTR蛋白调节剂疗法获美国FDA批准上市，为许多囊性纤维化患者带来“新生”。这类药物可以改善CFTR基因变异产生的缺陷蛋白的功能，使患者不再依赖其他耗时的治疗方法，并同时摆脱了呼吸道感染的威胁，得以自由呼吸。目前，FDA已经批准多种 CFTR 调节剂或其治疗组合上市，例如艾伐卡托（ivacaftor）、艾伐卡托/芦马卡托（lumacaftor）、艾伐卡托/ tezacaftor，以及三联组合Trikafta（艾伐卡托/tezacaftor/ elexacaftor），这些药物可作用于CFTR蛋白的不同部分，共同产生协同效应。尤其是于2019年获FDA批准上市的Trikafta，该产品成分中的elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，可恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能。因此Trikafta适用于CFTR基因上至少出现一个F508del基因突变（约90%的患者携带该突变），包括F508del-CFTR最小功能突变（该突变会导致CFTR蛋白极少甚至没有）的患者。因此，这款新药具有治疗90%囊性纤维化患者的潜力。该药物还被行业媒体Evaluate Pharma列为了2024年十大重磅药物之一。

2024年底，又一则好消息传来：FDA批准Vertex公司开发的另一款CFTR调节剂组合疗法Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对Alyftrek有反应的CFTR基因突变的囊性纤维化患者，进一步拓展了适用的患者人群。这款三联疗法也被Evaluate Pharma列为潜在重磅疗法之一。

这些CFTR调节剂疗法的到来，改善了多数CF患者的生活。尽管如此，但临床上仍然存在未被满足的治疗需求。比如目前的治疗方法不能预防疾病的持续进展；再比如，某些突变患者仍无法从中获益——一些突变导致功能性CFTR蛋白无法产生，使得现有治疗无效。因此，业界正在努力开发新的囊性纤维化治疗药物。

通过公开渠道梳理，全球范围内还有超过40个在研疗法处于积极的临床研究阶段，主要包括小分子、mRNA疗法，以及少数寡核苷酸疗法和基因疗法，它们有望在将来为缺乏治疗方案的囊性纤维化患者带来更多治疗选择。

解决递送挑战，核酸药物治疗有望突破

在现有囊性纤维化临床管线中，核酸类药物备受关注。近年来随着递送技术的突破，核酸类药物在疾病治疗领域大放异彩。

目前，多款以CFTR为靶点的mRNA疗法处于囊性纤维化1期或2期临床研究中。比如Vertex Pharmaceuticals与Moderna合作研发的一款mRNA疗法VX-522，试图恢复肺部CFTR蛋白功能，为无法从CFTR调节剂中获益的患者提供治疗选择。具体而言，VX-522把全长CFTR mRNA封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，通过吸入的方式输送到肺部。一旦递送到气道中的靶细胞，mRNA就能够产生功能性的CFTR蛋白。该产品目前正处于1/2期临床阶段，还被行业媒体评为“2025上半年值得关注的十大临床试验”。

在这一领域，还有一些分子管线取得进展，例如Arcturus Therapeutics的候选mRNA药物ARCT-032于2023年底获FDA授予的孤儿药资格，用于治疗囊性纤维化；ReCode Therapeutics在研的RCT2100于今年3月也获得FDA授予治疗囊性纤维化的孤儿药资格。

此外，还有若干反义寡核苷酸（ASO）疗法也在临床阶段探索治疗囊性纤维化的潜力。例如SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84，拟开发治疗CFTR基因中携带某剪接突变的患者。Ionis Pharmaceuticals在研的ION-827359——一款旨在降低上皮钠通道（ENaC）蛋白的ASO疗法。研究表明，ENaC的过度活跃与钠吸收增加是囊性纤维化的特征之一。

值得一提的是，上述拟开发治疗囊性纤维化的mRNA疗法中，多款使用了脂质纳米颗粒（LNP）递送技术。这是由于，靶向CFTR的核酸类药物只有递送到肺部，才能在肺部发挥治疗作用。而mRNA具有负电荷以及生物大分子属性，不能直接作用于细胞或进行注射，因此需要安全高效的递送系统来共同提升治疗效果。在众多mRNA递送系统中，LNP是使用率较高、且备受关注的递送系统。近年来的研究发现，通过调整构成LNP的脂质分子的类型和比例，能够诱导LNP被肝脏以外的器官或组织吸收。

在这一领域，药明康德作为全球医药创新的赋能者，多年来持续建立相关技术和能力，以更好地满足合作伙伴的mRNA类药物研发需求。公开资料显示，药明康德DMPK不仅建立了针对mRNA药物递送系统的常规LC-MS/MS分析方法，能够快速完成递送系统化合物的分析并解决遇到的问题；还建立了一套完整的测定5'帽加帽率的高分辨色谱分析方法，能够系统评估mRNA药物的加帽率；另外针对mRNA药物的分析，建立了高通量、智能化分析平台，包含QIAcube HT 高通量核酸提取仪、KingFisher全自动核酸提取仪、QIAgility自动化PCR体系构建、QuantStudio™ 7 Flex，能够快速完成大批量的样品分析，缩短项目分析周期。同时，药明康德DMPK专业的核酸分析团队能够从专业的角度完成客户的问题、引物设计、项目方法开发等，旨在最大程度满足客户的项目分析需求，加速新药研发。 

新机制涌现，更多管线展现潜力

在CF临床管线中，创新小分子占多数。其中，大多数管线的靶点仍然聚焦CFTR，但也涌现出一些新的作用机制。比如，cystetic Medicines利用两性霉素B（amphotericin B）——一种能在细胞中独立形成离子通道的天然小分子，使其作为一个分子假体（molecular prosthetic），从而替代CFTR蛋白行使CFTR的离子通道功能，以期为目前无法从CFTR调节剂中获益的囊性纤维化患者带来新疗法。这种新型治疗方式此前被《自然》杂志报道。

再如，Sionna Therapeutics正在开发使CFTR功能正常化的小分子新药组合，其方法是通过直接稳定CFTR的核苷酸结合结构域1（NBD1），使CFTR功能尽可能恢复到接近正常。目前，该公司正在开发多个小分子或组合疗法，通过改善或纠正CFTR功能来治疗囊性纤维化。

在CF临床管线中，还有基因疗法方向的探索。比如Spirovant Sciences公司正在开发的AAV增强平台旨在将CFTR基因的全功能拷贝引入呼吸系统的靶细胞，以解决囊性纤维化的根本原因。

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