百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）日前在欧洲血液学协会（EHA）年会上，展示了其靶向蛋白降解平台的最新研究数据，包含该公司在研的口服E3泛素连接酶cereblon调节剂（CELMoD）药物mezigdomide（MEZI）和iberdomide（IBER）在多发性骨髓瘤（MM）患者中的更新临床研究结果，以及golcadomide（GOLCA）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的研究进展。此外，该公司也公布其潜在“first-in-class”的口服BCL6配体导向降解剂（LDD）BMS-986458在NHL中的初步研究结果。值得关注的是，研究数据显示，golcadomide联合利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者展现出显著疗效，总缓解率（ORR）高达94%，完全缓解率（CR）为63%，为临床治疗带来新的希望。

蛋白降解剂如CELMoD药物和LDD，旨在靶向并降解导致疾病的特定蛋白，包括许多传统小分子抑制剂难以靶向的蛋白。这些创新疗法有望增强现有治疗效果，克服多种恶性疾病中的耐药性，从而改善患者预后。以下为百时美施贵宝在EHA年会期间展示的靶向蛋白降解研究要点：

Mezigdomide

百时美施贵宝公布了MM-002研究中mezigdomide联合地塞米松及硼替佐米（A组，n=28）和联合地塞米松及卡非佐米（C组，n=27）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的剂量递增阶段数据。分析显示，A组的ORR为75.0%，C组为85.2%。A组和C组的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.9个月（95% CI：8.8–18.7）和11.9个月（95% CI：6.4–35.9）。A组和C组的中位无进展生存期（PFS）分别为12.3个月和13.5个月。

此外，研究扩展阶段D组（n=49）在既往接受过1–3种治疗的RRMM患者中的分析结果显示，该患者群体的ORR为85.7%，中位DOR为19.4个月（95% CI：9.7–不可评估），中位PFS为17.5个月。安全性方面，最常见的3/4级治疗伴发不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症，通过使用药物和调整剂量进行管理。

而mezigdomide联合其他口服创新药物形成三联方案在RRMM患者中的分析数据则显示：

• Mezigdomide+EZH2抑制剂tazemetostat+地塞米松组合的ORR为50%（n=16）。

• Mezigdomide+BET抑制剂BMS-986158+地塞米松组合的ORR为35%（n=20）。

• Mezigdomide+MEK抑制剂trametinib+地塞米松组合的ORR为80%（n=20）。

此外，分析显示，上述组合可激活并扩增NK和T细胞，包括既往接受过T细胞重定向疗法的患者。安全性方面，最常见的3/4级TEAE为中性粒细胞减少，非血液学3/4级TEAE较少。

Iberdomide

MM-001研究更新结果显示，iberdomide联合硼替佐米和地塞米松（IberVd）在不适合移植的新确诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者中表现出持久且深入的缓解。在中位随访25个月时，意向治疗人群（n=18）的ORR为88.9%，其中66.6%达到CR或更好。此外，44%的CR患者达到最小残留病（MRD）阴性。安全性方面，最常见的3/4级血液学TEAE为中性粒细胞减少（29.4%）；2例（11.8%）出现3/4级外周神经病。总体最常见的3/4级TEAE为感染（47.1%）。

Golcadomide

评估golcadomide单药或联合利妥昔单抗治疗R/R FL的研究数据更新结果指出，在A部分（剂量递增阶段）中，golcadomide单药治疗患者的ORR为67%，CR率为42%。在B部分（扩展阶段）中，0.4 mg golcadomide联合利妥昔单抗治疗的患者ORR为94%，CR率为63%；中位DOR为4.8个月，中位随访时间为5.75个月。在既往接受来那度胺或T细胞重定向治疗的患者中亦观察到一致反应。安全性方面，B部分（n=60）中最常见的3/4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（60%）和贫血（13%），未见因不良反应停药，非血液学不良事件较少且多为低等级。

而评估golcadomide单药或联合利妥昔单抗治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的研究结果则显示，使用0.4 mg golcadomide联合利妥昔单抗治疗的患者中，ORR为58%，CR率为44%，中位DOR为14.5个月。而在接受过T细胞重定向疗法的患者中，ORR为56%，CR率为38%。在全部患者（n=77）中最常见的3/4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（64%）和贫血（20%）。大多数不良事件可控，停药率为7%。

根据早期研究结果，mezigdomide、iberdomide和golcadomide正在多个3期研究中进行评估。

BMS-986458

这次百时美施贵宝也公布了BMS-986458在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的人体初步研究结果。这是一项开放标签、多中心、剂量递增研究，共纳入31例重度经治患者。分析显示，在外周血和肿瘤组织中均观察到BCL6的快速且持久的降解。从最低剂量起即观察到在DLBCL和FL患者中的抗肿瘤活性。在21名可评估疗效的患者中，ORR为81%（N=17），CR率为23.8%（N=5）。此外，BMS-986458的耐受性良好，最常见治疗相关不良事件为1/2级关节痛（19.4%）和疲劳（16.1%）；未观察到≥3级的细胞减少或因不良反应停药。这些积极结果支持该药物的进一步开发。