作为加速罕见病治愈（ARC）计划的一部分，CDER 的罕见病团队（RDT）发起了“学习与教育以促进和赋能罕见病药物开发者（LEADER 3D）” 计划。罕见病药物开发具有诸多独特挑战，例如患者群体规模小，可能限制研究设计的选择；疾病具有高度未满足的医疗需求，且进展迅速、限制寿命；同一疾病的表型和基因型异质性；以及缺乏药物开发工具。

FDA LEADER 3D提供的学习资源有：3个视频、1份案例研究用户指南和6个学习案例、公开报告等。案例研究旨在分享一些申办方在设计和开展罕见病药物开发项目时所采用的方法。FDA人员选定某个主题，与具体案例结合，并包含开发时的挑战和潜在解决方案。

每个学习案例都以概述开始，包括对药品、罕见病或病症以及药物的作用机制。后续章节至少讨论一个监管主题，并包含相关 FDA 指南文件的摘录，以深入了解 FDA 推荐的方法。

6个学习案例分别是：

Fosdenopterin (Nulibry) – 使用单项充分且对照良好的临床研究和确证性证据，证明有效性的实质性证据：本案例中，申请人提出使用单项充分且对照良好的临床研究和两种确证证据，以在有限的罕见病患者群体中满足有效性实质性证据的标准。申办者在整个开发计划的早期和整个过程中都与 FDA 进行了接触，并提交了数据以支持批准fosdenopterin作为 A 型钼辅因子缺乏症 (MoCD) 的治疗药物。

Olipudase Alfa-rpcp (Xenpozyme) – 罕见病药物计划的临床剂量递增策略：在本案例中，由于酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD) 患者数量有限，申请人需要在早期研究中生成足够的数据，以便为后期研究的剂量选择和临床使用中的剂量优化提供信息。为了克服这一挑战，申请人利用多种数据来源获取剂量信息，包括动物研究和临床相关生物标志物，开展了一项剂量探索临床研究，以支持olipudase alfa-rpcp用于治疗 ASMD 的批准。

Odevixibat (Bylvay) – 开发新型临床结局评估工具，用于证明罕见病有效性的实质性证据：本案例探讨了odevixibat治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）瘙痒症的新药申请中临床结局评估（COAs）的开发与应用。在此项试验中，申请人基于患者群体的意见开发了两项新型COAs，用以证明odevixibat的有效性。Odevixibat在改善瘙痒症状方面显示出具有统计学说服力及临床意义的效果。

Vutrisiran (Amvuttra) – 使用外部对照的单项充分且对照良好的临床研究和确证性证据，证明有效性的实质性证据：本案例中，申请人使用了已获批药物patisiran（用于相同适应症且作用机制相同）研究中的外部安慰剂对照组作为对照。申请人基于使用外部安慰剂对照组的单项充分且对照良好临床研究的阳性结果，确立了vutrisiran治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性-多发性神经病的有效性。申请人还提供了确证性证据，包括为vutrisiran提供强有力的机制支持数据，和关于patisiran（与vutrisiran属同一药理学分类）有效性的机制数据和科学知识。

Tofersen (Qalsody) – 使用替代终点证明有效性的实质性证据，以支持加速批准：在本案例中，申请人与FDA讨论了使用预后生物标志物作为替代终点，可合理预测临床获益，用于支持治疗尚无可用疗法的严重罕见病药物的加速批准。FDA评估了多项因素，包括机制证据、生物标志物的预后价值、其与临床结局的相关性、疾病严重程度以及缺乏可用疗法，最终得出结论：神经丝轻链 (NfL) 可作为tofersen治疗SOD1-ALS（SOD1基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症（ALS））加速批准的可接受替代终点。申请人证明了tofersen对NfL具有显著、稳健且令人信服的影响，从而证明了对替代终点或中期临床终点的影响，以支持加速批准。

Avalglucosidase alfa-ngpt (Nexviazyme)和Seladelpar (Livdelzi) – 使用生物标志物作为替代终点以支持批准：本案例探讨了使用生物标志物作为证明有效性实质性证据的组成部分，以支持FDA药物批准。在avalglucosidase alfa-ngpt案例中，申请人使用生物标志物作为经验证的替代终点，以支持传统批准。在seladelpar案例中，申请人在复合生化终点中使用生物标志物作为替代终点，合理预测临床获益，以支持加速批准。