在细胞分裂过程中，遗传物质的精确分离对生物体的生存至关重要。然而，染色体分离错误会导致遗传物质分配不均，这种现象被称为染色体不稳定性（CIN）。CIN在大多数人类癌症中普遍存在，与多种实体瘤和血液肿瘤的发生发展密切相关。具体而言，CIN不仅增加了肿瘤的异质性，还可能导致肿瘤对标准治疗药物产生耐药性，并促进癌症的转移进程。因此，开发针对CIN的治疗策略具有重要的临床意义，不仅有望延长患者的生存期，还可能通过克服药物耐药性为癌症治疗带来广泛的益处。

在这项研究中，研究人员利用癌症依赖性图谱（DEPMAP）数据库，对细胞系的CIN进行量化并分级。基于这一分析，研究团队发现，KIF18A在高CIN细胞中表现出更高的必需性。结合本研究的数据以及既往发表的机制研究和实验证据，KIF18A被确立为CIN相关癌症的潜在治疗靶点。

为了评估CIN细胞对KIF18A的依赖性，研究人员构建了CIN细胞系模型，并且敲除了KIF18A。实验结果显示，KIF18A缺失显著抑制了细胞的增殖，且这种抑制作用在高CIN细胞中更为明显。这一结果与DEPMAP数据库的分析一致，进一步证实了高CIN细胞对KIF18A缺失的高度敏感性。

为了验证这一发现的普适性，研究人员在乳腺癌细胞系中进行了进一步实验。结果表明，在不同CIN水平的乳腺癌细胞中，降低KIF18A表达均能抑制细胞增殖，且抑制程度与细胞的CIN基线水平呈正相关。在高CIN水平的乳腺癌细胞中，KIF18A敲低不仅显著抑制细胞增殖，还导致G2/M期细胞比例增加。这些数据表明，细胞通过在有丝分裂期停滞来响应KIF18A的缺失。

为了进一步评估KIF18A在肿瘤生长中的作用，研究人员将表达对照质粒或KIF18A shRNA质粒的肿瘤细胞植入免疫缺陷小鼠体内，这些肿瘤细胞分别接受或不接受强力霉素（Dox）处理。实验结果显示，与植入转染对照质粒的细胞或未接受Dox处理的小鼠相比，经Dox处理诱导KIF18A shRNA的肿瘤细胞的生长显著延迟。此外，对肿瘤样本的分析证实了KIF18A的有效敲低。这些体内实验结果表明，CIN肿瘤细胞在体内生长过程中高度依赖KIF18A，进一步支持了KIF18A作为CIN相关癌症治疗靶点的潜力。

为了进一步评估KIF18A作为治疗靶点的潜力，研究人员开发并运行了一个高通量筛选平台，旨在寻找能够抑制KIF18A的ATP酶活性的小分子化合物。通过对一个包含5万种类先导化合物的库进行筛选，研究人员重点针对KIF18A马达结构域（氨基酸1-374）的微管依赖性ATP酶活性进行抑制剂的筛选。经过多轮药效学和药代动力学性质的优化，最终获得了候选化合物VLS-1272。

VLS-1272具有一系列优异的特性，包括口服生物利用度高、效力强、非ATP竞争性、微管依赖性以及对KIF18A的高度选择性（相较于其他驱动蛋白）。该化合物能够强效抑制KIF18A的ATP酶活性，并阻止KIF18A在有丝分裂纺锤体上的转移，从而导致染色体聚集（chromosome clustering）缺陷、诱导有丝分裂停滞与细胞死亡。这些作用机制表明，VLS-1272是一种具有潜力的KIF18A靶向抑制剂，为CIN相关癌症的治疗提供了新的方向。

基于在100多种癌细胞系中对VLS-1272的分析结果，VLS-1272展现出对CIN癌细胞的特异性抑制作用，这一特性显著区别于其他处于临床开发阶段的抗有丝分裂药物。在肿瘤异种移植模型中，VLS-1272治疗诱发了显著的有丝分裂缺陷，并以剂量依赖的方式抑制了肿瘤生长。研究人员进一步证明，无论是通过遗传学手段敲低KIF18A，还是通过药物抑制其活性，均能有效抑制肿瘤生长。这些数据共同揭示了KIF18A抑制剂在临床治疗中的潜在价值。

综上所述，本研究揭示了KIF18A抑制剂通过靶向CIN来抑制肿瘤生长的新策略。作为一种广泛存在于恶性肿瘤中的特征，CIN通过克隆异质性驱动癌症转移并加速耐药突变演化。靶向抑制KIF18A能够选择性清除具有高水平CIN的肿瘤细胞，破坏其适应性生存优势，从而延缓耐药表型产生。作为一款新型KIF18A抑制剂，VLS-1272在临床前模型中展示出了显著的抗癌效力。其独特优势在于不影响T细胞增殖，这为其与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了可能。展望未来，研究人员将进一步探索KIF18A抑制的临床潜力，为CIN相关癌症的治疗开辟新的方向。

参考资料：

[1] Phillips, A.F., Zhang, R., Jaffe, M. et al. Targeting chromosomally unstable tumors with a selective KIF18A inhibitor. Nat Commun 16, 307 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55300-z