关于EGFR降解剂

EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要作用。

许多肿瘤中有突变型EGFR存在，其中超过80%为19Del及L858R类型的突变，其余的属于罕见突变，主要包括18外显子上的G719X、E709X、Del18，19外显子上的Ins19，20外显子上的Ins20、S768I，21外显子上的L861Q。

除了靶向小分子药物以外，还采取一些其它克服耐药性的方法，如联合用药，或采用新技术，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等。

PROTAC 技术运用细胞自身的蛋白降解系统对靶蛋白进行泛素化标记进而降解，PROTAC 化合物由三部分组成，一端为E3 泛素连接酶配体，另一端为与靶蛋白结合的配体，中间由linker 连接，此结构理论上使它能对任何蛋白进行靶向标记降解。同时相比于普通小分子抑制剂，它具有应用范围广、高选择性、低剂量低毒性等优点。

据不完全统计，目前在研的EGFR降解剂约20余种。

无独有偶，2023年5月，贝达曾与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利，总花费接近4亿美元。

关于阿斯利康在EGFR药物的布局

阿斯利康对于一代和三代EGFR-TKI 均有布局，而自2015 年阿斯利康的首款第三代TKI 药物奥希替尼上市后，凭借优异的临床优势迅速抢占市场份额；目前已在非小细胞肺癌（NSCLC）领域获批多项适应症。

根据Globocan 2020 统计数据，肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大癌种，肺癌患者中85%为NSCLC，其余15%为小细胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC 最重要的致癌驱动基因之一，Nature Portfolio 杂志研究文章数据显示，EGFR突变在全球转移性NSCLC 患者中发生率为30%，中国NSCLC患者中突变率约45%，对应约33 万患者人群。

根据弗若斯特沙利文的预测，2020 年国内EGFR TKI 市场规模达到108 亿元，并有望于2030 年增长至602 亿元。

据不完全统计，目前阿斯利康已针对EGFR开发约十余款药物。

近期，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物获中国国家药品监督管理局（“NMPA”）正式批准，用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，进一步抢占中国肺癌份额。

关于阿斯利康在靶向蛋白降解剂的布局

除EGFR，阿斯利康在靶向蛋白降解剂布局的靶点还包括EED、ER、BCL6、IRAK3、MALT1，目前均处于早期开发阶段。

关于Pinetree

Pinetree是一家开创下一代靶向蛋白降解剂（TPD）以对抗肿瘤学及其他领域的耐药性的生物技术公司。2022 年 6 月获得2350 万美元的 A1 轮融资，用于开发尖端平台技术。