在近日举行的2024年美国癌症研究协会(AACR)年会上,劲方医药公布了口服泛RAS(ON)抑制剂GFH547临床前研究数据。这项研究同时入选本次年会的Late-Breaking Research(突破性研究)。
RAS蛋白为二元分子开关。RAS的致癌突变导致GTP(三磷酸鸟苷)水解被抑制,使激酶处于非正常变构活化状态,这会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类,其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS(ON)抑制剂,采用三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS),可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型(G12C、G12D、G12V等)以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与单纯靶向RAS蛋白或RAS-RAF复合物相比,GFH547通过捕获并重构亲环素(CypA)蛋白,可更高效抑制RAS蛋白、以及RAS蛋白与RAF激酶等下游效应物的相互作用。
根据劲方医药在本次AACR年会公布的研究结果,相较于SIIP结合式KRAS抑制剂,GFH547有望破解多种耐药突变。由EGF通路刺激诱导的RTK蛋白活化,可降低SIIP(KRAS蛋白switch II口袋)结合式KRAS抑制剂疗效。与已上市的KRAS抑制剂相比,实验显示GFH547对靶蛋白抑制不受该现象影响、从而保障稳定药效。此外,在产生次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中,GFH547均显示持续的抑制效果,并在动物实验中呈现良好的生物利用度、高选择性和安全性。
在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中,单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑制。在多种KRAS突变型肿瘤模型中,GFH547呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示,现有KRAS抑制剂临床研究中初步确认的耐药突变,为开发后续RAS通路靶向疗法提供了方向;通过独特作用机制,GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药。
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