美国 FDA 于 3 月 19 日发布了题为“真实世界证据：关于药品和生物制品非干预性研究的考虑”的指南草案，提供了有关作为监管申报的一部分提交的非干预性研究的研究设计和分析指导。

这份指南草案是 FDA 发布的有关在监管决策中使用真实世界数据和证据（RWD/RWE）的几份指南文件之一。2023 年 8 月，FDA 发布了有关 RWD/RWE 支持监管决策的定稿指南。

FDA 在最新指南草案中指出，“非干预性研究中使用的真实世界数据的可靠性和相关性对于做出适当的因果推论至关重要，并且对于确定数据是否适合用于生成真实世界证据以支持标签变更或解决安全性问题至关重要。”

该指南草案由 FDA 药品审评与研究中心（CDER）、生物制品审评和研究中心（CBER）以及肿瘤学卓越中心发布，以回应人们对使用非干预研究设计（包括观察性研究和病例对照研究）对证明药物安全性和有效性日益增长的兴趣。

指南草案涵盖了 FDA 提议的非干预性研究方法、研究设计、数据源和分析方法。

指南草案将非干预性研究定义为患者在常规医疗实践中接受市售药物且根据研究方案不被分配进行干预的研究。相关研究设计包括观察性队列研究、病例对照研究以及以患者作为自身对照的自我对照研究。

在指南中，FDA 建议申办人在开始研究之前最终确定研究方案，包括选择感兴趣的研究问题和研究设计的基本原理。当提议将非干预性研究用于监管决策时，申办人还应总结他们考虑的其它研究方法和数据来源，以及为什么不能用来回答研究问题。

FDA 表示，“讨论应反映对关注的药物使用和关注结局的深入了解，以及在拟议研究人群中捕获暴露、结局和相关协变量。”

FDA 建议申办人在提议非干预性研究时提供以下信息：

研究问题和假设
使用非干预性研究方法的理由
具体研究设计的选择
拟议的数据源和考虑的替代方案
评估数据源是否适合使用的初步研究结果
支持因果推理、潜在混淆和偏见的拟议方法
解决道德考虑的方法的描述
研究设计、来源和分析

FDA 表示，研究设计元素应根据预先指定的研究问题来开发。方案应描述关键研究要素，包括：

总体设计方案和因果图
源人群
资格标准和研究人群
关注的关键变量的概念和操作定义以及验证工作
解决偏见的相关协变量和策略
所有研究组的索引日期以及解决与永久时间相关的偏见策略
随访期的开始和结束，计划的删失方法以及预期的随访损失

FDA 还要求申办人通过提供拟议数据源及其收集方式的描述、选择来源的理由、来源与关注的药物结局的相关性，以及与数据可靠性和质量保证相关的信息，来证明方案或其它随附文件中使用其数据源的合理性。

FDA 表示，“鉴于非干预性研究设计中使用的数据源通常是为了研究以外的目的而生成的，申办人必须了解此类数据源的潜在局限性，并确定是否可以解决这些局限性，或者是否应该使用其他数据源。

FDA 写道，预先指定的统计分析计划 (SAP) 应解决研究目标，并提供主要和次要分析的详细信息。SAP 应提供有关几个关键要素的信息，包括解决研究的统计功效、评估治疗效果的统计方法、解释潜在混杂因素和未测量混杂因素的方法以及处理亚组分析和缺失数据的方法等。