近日，Tenaya Therapeutics公司在《自然》杂志子刊Communications Medicine上发表了其候选基因疗法TN-401的积极临床前研究结果。结果表明，以腺相关病毒9（AAV9）为载体的TN-401具有治疗PKP2突变导致的致心律失常性右室心肌病（ARVC）的潜力。接受TN-401预防性治疗的小鼠的中位寿命至少为58周，较对照组小鼠（4.7周）的中位寿命延长超过10倍。相关临床试验的IND申请已获美国FDA批准，预计于今年下半年进行首位患者给药。

ARVC是一种遗传性的心脏疾病，由编码维持心脏结构和功能所需的PKP2蛋白的PKP2基因突变引起。该病的患者可能多年无症状，但通常从右心室开始，患者正常的心肌会悄悄地被脂肪组织取代。在某些情况下，这会导致心律异常和猝死。不幸的是，一些患者出现的首个患病迹象就是致命性的心脏骤停。目前，ARVC的治疗方法包括抗心律失常药物、植入式心律转复除颤器（ICD）和消融手术，但这些措施都不能解决该病的潜在遗传原因。

Tenaya Therapeutics公司的候选基因疗法TN-401旨在通过AAV9将PKP2基因的功能拷贝靶向递送至心肌细胞，来恢复PKP2蛋白的产生。

在这项临床前研究中，研究人员在敲除成年小鼠的PKP2基因之前给予了一剂TN-401或安慰剂。结果显示，接受TN-401预防性治疗的小鼠（治疗组）在敲除PKP2基因后，没有像接受安慰剂的小鼠（对照组）一样出现心率失常或心脏结构变化。治疗组小鼠的中位寿命≥58周，而对照组小鼠的中位寿命仅有4.7周。也就是说，TN-401具有在心肌病发作前预防疾病发展的潜力。

随后，研究人员又进行了另一组实验，通过化学方法敲除PKP2基因制造出了患有显性心肌病的模型小鼠。如果不接受治疗，这些小鼠会在3-6周内死亡。在基因敲除后的第2.5周时，这些小鼠被给予一剂TN-401进行治疗。到基因敲除后的第9周时，这些接受过治疗的小鼠依然存活。它们的左心室射血分数有显著的改善，右心室体积和心律失常负荷减少，中位寿命≥50周。

进一步的研究结果显示，恢复PKP2基因的表达可恢复桥粒和间隙连接的细胞结构，阻止左心室射血分数的下降，阻止或逆转右心室的扩张，改善室性心律失常的发生频率和严重程度，并防止不良的纤维重塑，从而显著延长寿命。RNA测序分析表明，恢复PKP2的表达会导致PKP2相关转录网络高度协调、持久地纠正桥粒之外的转录网络，从而揭示了ARVC的病因背后的广泛生物学扰动。

安全性方面，数据表明，在健康的小鼠中，接受10倍于有效剂量的TN-401依然是可耐受的。毒理学研究结果表明，该疗法在小鼠和灵长类动物中是安全的。

基于这些积极的临床前研究数据，2023年10月，美国FDA批准了TN-401的IND申请，准许启动TN-401在PKP2相关ARVC患者中的首次人体1b期临床试验。Tenaya Therapeutics公司计划在2024年下半年为这项研究中的首位患者进行给药。让我们期待关于TN-401在临床研究中更多的积极进展传来。