罕见疾病因为患者人数稀少，在新药开发方面面临许多常见病药物开发中不会遇到的挑战。因此治疗罕见病的新药在临床试验设计和监管批准路径上也应该有所不同。这是FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士最近在研讨会上表示的基本立场。他指出，非随机化、单臂临床试验可能是检验某些治疗罕见病基因疗法的最佳选择之一。

“很多罕见病在美国只有几十名到几百名患者，进行随机对照试验在最好的情况下都面对多重挑战，很多时候是根本不可能的。”Marks博士在接受行业媒体BioSpace采访时表示。

单臂临床试验虽然可能是促进治疗罕见病新药获批的有效途径，但是让单臂临床试验达到支持批准的效果，业界人士表示需要注意几个问题。

曾在Taysha Gene Therapies公司担任首席医学官和研发负责人的Suyash Prasad博士在接受BioSpace采访时表示，单臂临床试验需要达到几个指标才能为批准提供有效支持，它们包括：在足够数量的患者中表现出显著临床效益；患者群体具有一致的疾病进展，同质性高；包括一个与机制或生物学相关的终点。

“如果你能够达到这几点，我觉得单臂研究是可行的，”Prasad博士说，“但是如果改善幅度不大，患者群体异质性很高，又只在一个或两个终点上观察到改善，这种情况下进行单臂研究将十分困难。”

CBER主任Marks博士表示赞同，他表示，让CBER考虑基于单臂临床试验批准基因疗法需要达到的标准之一就是，“疗法需要产生足够强的效果，让非统计学家也能明确观察到患者状况的改变，从而导致对照组不再是必需的。”
Marks博士已经在多个不同场合强调在审评和批准治疗罕见病的基因疗法方面，FDA应该具有灵活性。加速批准允许FDA基于替代终点批准治疗严重或致命疾病的创新疗法。Marks博士指出这一通路提供了避免随机对照基因疗法临床试验的一个途径。

如果基因疗法靶向的疾病是由于某种蛋白缺失，那么蛋白水平可以作为生物标志物。在这种情况下，患者可以成为自己的对照，Marks博士表示，研究人员将观察受到影响的蛋白是否达到支持正常或者接近正常功能的水平。

然而，如何确定生物标志物可以成为有效的替代终点仍然是FDA和业界需要共同解决的问题。比如，FDA去年加速批准了Sarepta Therapeutics公司和罗氏联合开发的治疗杜氏肌营养不良的基因疗法Elevidys，然而在FDA发布的审评文件中，FDA的科学家就基因疗法表达的微抗肌萎缩蛋白水平能否有效预测患者的临床获益表示了疑虑。

Marks博士表示，如果生物标志物的变化比较细微，这些生物标志物与临床终点之间的联系需要在批准后的验证性研究中得到确认。

而确认生物标志物与临床获益之间关系的一个策略是进行一项同时包括临床终点和生物标志物终点的临床试验。比如，致力于开发基因疗法治疗罕见代谢疾病NGLY1缺乏症的Grace Science公司，近日获得FDA许可开展一项开放标签，单臂1/2/3期临床试验，检验其基于腺相关病毒9（AAV9）载体的基因疗法GS-100治疗NGLY1缺乏症的效果。这一临床试验的共同主要终点包括贝利婴幼儿发育量表的运动部分评分变化，和疾病特异性生物标志物GNA的变化，NGLY1的缺乏直接导致GNA的积累。

Grace Science首席执行官Matt Wilsey先生在接受BioSpace采访时表示，基于NGLY1缺乏症的严重性以及罕见程度，这一临床试验设计非常必要。这让该公司能够在数量很少的患者中筛选出最高的安全剂量。

Prasad博士表示，疾病的严重程度和是否有其它疗法也是影响临床试验设计的因素。比如，“当你面对一种只有一百或几百名患者的罕见病，而且患者在3-5岁的时候就开始去世…这带来更强的紧迫感。”

Marks博士赞同这一立场，他说，重要的是“在前进的尝试中不要自缚手脚。我们的目标是减轻患有恶性疾病儿童的痛苦。我们能够保证任何时候都对么？大概不能。但是只要我们能在90%到95%的时候做对了，我认为这就很好！”