近日，据 CDE 官网显示，诺华（Novartis）KRAS G12C 抑制剂 JDQ443 在国内申报临床（受理号：JXHL2400009/05）。

来自：CDE 官网

KRAS 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）里最常见的致癌驱动因素之一，在我国 NSCLC 患者中突变率约为 12% ，仅次于 EGFR 。KRAS 突变最常见的形式是 G12C 。

JDQ443 是一种在研选择性、小分子共价 KRAS G12C 抑制剂，其将 KRAS G12C 捕获在与二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活性状态，同时避免与组氨酸 95（H95）残基直接相互作用，这是公认的耐药途径。在临床前模型中，JDQ443 以突变选择性方式有效抑制 KRAS G12C 细胞信号传导和增殖，并表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。

研究者在 2023 年世界肺癌大会（WCLC）上公布 KontRASt-01 临床试验初步数据。这一临床试验是一项评估 JDQ443 在携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者（包括 NSCLC 和结直肠癌）的 Ib/II 期开放标签、多中心、剂量递增研究。剂量递增部分将评估 JDQ443 作为单药以及 JDQ443 与其他药物联合治疗的安全性和耐受性。

KontRASt-01 初步研究结果显示，JDQ433 和 SHP2 抑制剂 TNO155 的联合疗法在包括 NSCLC 在内的 KRAS G12C 突变实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性。在接受 JDQ433 治疗的 NSCLC 患者组（n=12）中，客观反应率（ORR）为 33.3%（90%CI, 12.3%-60.9%）、疾病控制率（DCR）为 66.7%（90%CI, 39.1%-87.7%）。

最早于 2021 年 7 月，诺华在国内登记 JDQ443 的 Ib/II 期临床试验（CTR20211563）。2022 年，诺华公示 JDQ443 的二项关键临床试验（CTR20223005、CTR20223456），包括对比多西他赛治疗二线的 KRAS G12C 突变 NSCLC III 期研究和单药一线治疗 PD-L1 表达 < 1% 或 PD-L1 表达 ≥1% 且存在 STK11 共突变的局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变型 NSCLC II 期单臂研究。

参考资料：
1、诺华官网
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-early-clinical-data-unique-krasg12c-inhibitor-american-association-cancer-research-annual-meeting
2、cancernetwork
https://www.cancernetwork.com/view/shp2-kras-inhibitor-combo-yields-activity-in-kras-g12c-solid-tumors