12月20日，默沙东宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药上市申请申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA认为，默沙东的申请没有足够的证据证明gefapixant能有效治疗RCC和UCC。CRL与gefapixant的安全性无关。默沙东表示正在审查FDA的反馈，以确定下一步的措施。

Gefapixant是Afferent Pharmaceuticals（已被默沙东收购）开发的一款first in class的P2X3受体拮抗剂。研究表明，P2X3会提高气道感觉神经纤维的兴奋性，从而引发咳嗽超敏反应综合征。现有研究认为，咳嗽超敏反应综合征（对相对无害的刺激做出反应）导致的过度咳嗽是RCC的主要病理学机制。

此前，默沙东已在2021年3月向FDA提交gefapixant的上市申请，支持性材料为两项III期研究（COUGH-1和COUGH-2）的积极数据。结果显示，患者接受每日2次45mg剂量的gefapixant治疗后，每日咳嗽频率显著降低。不过，FDA仍然以需要额外的分析数据为由拒绝批准该产品上市。

为解决FDA提出的问题（主要与用于统计咳嗽次数的移动数字音频记录设备相关），默沙东对数据进行了额外的分析并于2023年8月1日重新递交了NDA。

慢性咳嗽是指持续超过8周的咳嗽。患者要么对基础疾病（如哮喘或胃食管反流）的治疗无效，即难治性慢性咳嗽（RCC），要么尽管进行了彻底的评估，但仍没有明确的基础疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。目前在美国还没有批准的RCC或UCC治疗方法。

据估计，全球约2800万例慢性咳嗽患者，其中1000万例患者患有RCC长达一年。饱受RCC困扰的患者可能会导致抑郁症（53%）、尿失禁（~50%）、疼痛、肋骨骨折、社交回避和睡眠不足。gefapixant（默沙东）是目前唯一一款获批用于治疗RCC的药物，不过目前仅在日本上市。

今年4月，GSK以总交易额为20亿美元（16亿英镑）的价格收购了BELLUS Health，获得了该公司具有best-in-class潜力的高选择性P2X3受体拮抗剂camlipixant，这款新药目前正在开展一线治疗难治性慢性咳嗽（RCC）患者的III期临床试验。

默沙东gefapixant此次遭FDA拒绝批准，也将有望给camlipixant带来后来者居上的先机。此外，盐野义（Shionogi）管线中的一款P2X3受体拮抗剂Sivopixant尚处于IIb期临床开发阶段。

国内企业恒瑞医药、朗来科技、豪森药业、泰德制药、维坦医药等开发的P2X3受体拮抗剂均已进入临床开发阶段。