礼来口服GLP-1受体激动剂orforglipron在减肥药物开发领域树立的新标杆，正在成为市场竞争者难以逾越的鸿沟！

orforglipron在36周时最高可使肥胖患者体重减轻14.7%！

礼来公司已经在9月27日《新英格兰医学杂志》上公布了2期最终数据：受试者被随机分配orforglipron四种剂量（12、24、36或45mg）或安慰剂，每天给药一次，持续36周，orforglipron降低体重的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，安慰剂的平均变化为-2.3%。

尽管orforglipron在体重减轻这一数字低于礼来的注射剂tirzepatide的标准（在36周平均减重21.1%），但对于更便捷的口服减肥选择来说已经非常具有竞争力。

而且与诺和诺德口服司美格鲁肽在减肥方面相比，看起来同样很有竞争力。

orforglipron经安慰剂调整后减重为12.4%。口服司美格鲁肽在一项3期试验中经安慰剂调整后减重为12.7%，不过，该数据是在给药68周后得出的。然而，orforglipron受试者的体重减轻在36周时仍未稳定下来，这表明随着时间的推移，它可以在12.4%减重基础上继续提高。

当礼来与诺和诺德在口服GLP-1受体激动剂减肥药物领域领跑时，越来越多的竞争者可能会开始掉队。竞争者除需对标领航者药物的减重数据外，安全性却成为其前进的最大障碍。

辉瑞已两次受挫！

12月1日，辉瑞公布了GLP-1受体激动剂danuglipron的2b期临床试验最新数据，尽管研究达到了其主要终点，表明体重与基线相比有统计学意义的变化（在32周时显示出经安慰剂调整后的平均体重减轻幅度为-8%--13%），但观察到的不良事件发生率很高（恶心高达73%；呕吐高达47%；腹泻高达25%），所有剂量组的停药率都很高，超过50%。辉瑞明确表示“每日两次给药danuglipron不会进入3期阶段研究”。不过，辉瑞表示每日一次给药danuglipron的药代动力学研究将继续进行

这并非辉瑞首次经历因安全性问题终止口服GLP-1受体激动剂药物开发。

今年6月26日，辉瑞另一款GLP-1受体激动剂lotiglipron基于1期药物-药物相互作用研究的药代动力学数据、1期研究以及正在进行的2期研究中患者转氨酶升高也遭遇终止。

lotiglipron开发的终止对辉瑞来说无疑是沉重一击。该药本来可为辉瑞提供了一个与礼来orforglipron给药方案相竞争的机会，两者口服给药都比口服司美格鲁肽方便，后者需要空腹，且喝小口水服用。

GSBR-1290遭看衰？

12月18日，Structure Therapeutics公司公布了其口服GLP-1受体激动剂GSBR-1290的2a期试验数据。尽管公司表示该药物显著降低血糖和体重（经过八周的每日给药，经安慰剂调整后体重减轻了4.74%），但投资者在根据竞争形势评估结果时，将该生物技术公司在当天开盘时直接砍半，收盘时下降42.82%。

GSBR-1290在减重适应症方面也略小于礼来2期研究同一时间点的数据，需要收集更多患者的长期数据时，才会观察得更清楚。第12周的减肥数据定于明年第二季度公布，计划在明年年底前进入2b期阶段。

问题的关键是几乎所有参与者都有治疗相关的突发不良事件发生，但大多数都是中度严重的不良反应。一名受试者因不良事件退出，一名受试者在研究期间被诊断为脂肪肝，其肝酶升高而胆红素没有增加。

肝脏安全性和高脱落率也正是影响辉瑞口服GLP-1药物最终被放弃的原因。GSBR-1290的命运如何还有待于进一步研究数据的左右。

安全性无疑是口服GLP-1受体激动剂开发成功与否的潜在重要决定因素之一，尽管竞争对手因较高不良反应问题屡屡受挫，但礼来也并非可以高枕无忧。

在2期试验中，服用orforglipron患者高达58%出现恶心，而安慰剂组这一比例为6%。礼来公司确定，改变剂量增加的速度是降低胃肠道不良反应发生率的一种方法，不良反应或许在未来的3期试验中出现下降。

参考资料：
[1]Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity
[2]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-topline-phase-2b-results-oral-glp-1r
[3]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development
[4]https://ir.structuretx.com/news-releases/news-release-details/structure-therapeutics-provides-comprehensive-gsbr-1290-program