作为一家专注于补体系统研究的Biotech来说，Apellis是幸运的，旗下两款商业化产品都成为各自领域的首创新药。

但这种突破，并没有让Apellis高枕无忧。更加不幸的是，除了要面对激烈的同类竞争外，曾入围2023年Evaluate Vantage“十大重磅新药榜单”的Syfovre，市场的开拓并不如料想的顺利。

12月中旬，Apellis在一份声明中，透露了Syfovre遭遇的最新阻碍。此前，Apellis向EMA递交了该药治疗由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起地图样萎缩（GA）的上市申请。根据EMA人用药品委员会（CHMP）的投票结果，专家持对此持负面态度。

如果按照通常的做法，明年初EMA将很可能拒绝Syfovre登陆欧盟市场，那无疑是这款在FDA拿到“全球首款减缓GA进展药物”之名的商业化产品一次重大的受挫。

EMA之后，Apellis制定的时间表显示，2024年上半年，Syfovre也将陆续得到加拿大、澳大利亚、瑞士和英国药监机构的答复。Apellis手头现金充足，但想要长跑下去，这些美国之外的市场并非可以置之不理的存在。

Syfovre迈出美国的第一步眼看就要被拦下，Apellis暗示了自己会“死磕”到底。

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一路坎坷的首创新药

成立至今近15年的Apellis，致力于通过对免疫系统的重要组成部分——补体系统进行调控，以治疗那些存在高度未满足需求的疾病。2017年11月，Apellis完成1.5亿美元IPO。

目前，Apellis潜心研究的C3补体抑制剂pegcetacoplan，已成功采用包括Syfovre在内的商品名，推向两个空白市场。

Pegcetacoplan是一种多肽物质，包含两个相同的二硫键环肽，通过900个结构单元的PEG（聚乙二醇）链接。作为一款补体抑制剂，pegcetacoplan可特异性地与补体C3和C3b结合，用于治疗补体介导的相关疾病。

2021年5月，pegcetacoplan最初以Empaveli被FDA批准上市，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者。不到2年的时间，Syfovre也在美国获批。

Syfovre每瓶定价为2190美元，今年第一季度的销售额就有1800万美元，第二季度更是飙升至6700万美元左右。

然而，就在大家期待第三季度依然能看到Syfovre带来惊喜时，严重致盲的副作用事件，当头浇下一盆冷水。

7月中下旬，美国视网膜专家协会（ASRS）安全委员会发现，接受Syfovre治疗的患者存在视网膜血管炎病症，并对此进行了通报。随后，Apellis确认Syfovre出现7例罕见但严重的副作用事件。这7名患者出现的副作用为“视网膜血管炎”，其中4例被诊断为“闭塞性”，即流向视网膜的血液被阻断，属于一种可能致盲的严重眼部炎症。

8月，Apellis发布调查结果，将安全问题归咎于有缺陷的针头，而非治疗方法。调查发现，部分注射器中19号过滤针的内部结构有变，Apellis随后建议，立即停止使用19号过滤针。

市场似乎接受了这个解释，因而第三季度，Syfovre销售额增幅虽不及前一个季度，但依然有所增加，总共卖出7530万美元。

FDA在12月初更新的安全说明，某种程度上也为Syfovre站了台。对于之前备受关注的视网膜血管炎病例，新增说明部分并不如之前大家预想的那般措辞严厉——FDA并没有给予黑框警告，只是做了相关风险提示。

那么，危机解除？非也。安全与有效可谓两个层面的问题，而EMA的诘问明显指向后者：Syfovre在治疗上提供的益处水平，是此次EMA担忧的重点。

FDA之所以批准Syfovre，是出于其在试验中能够减缓眼部病变的增长，但从逻辑上说，这种减缓能否证明有助于保护视力，至少EMA提出疑问。Apellis回应说，在多个事后III期分析中，Syfovre保留了更长时间的视觉功能，但欧洲的审查人员并不买账。

11月美国眼科学会（AAO）年会上，Apellis还公布了GALE扩展研究的数据。结果显示，Syfovre注射治疗效果逐年增加，并且第3年黄斑非中心凹病变增长减少了40%以上。

对未经治疗的同侧眼进行的分析，进一步验证了第3年观察到的治疗效果。双侧GA患者双眼的病变生长速度相似，同眼分析是评估治疗效果的一个重要补充对照。

波士顿眼科顾问公司视网膜服务部主任兼视网膜研究主任Jeffrey S.Heier也肯定了Syfovre的治疗效果，“这些3年数据进一步巩固了每隔一个月注射一次和每月注射一次pegcetacoplan的长期持久性，包括随着时间的推移逐渐增加的治疗效果”。

尽管如此，Apellis首席执行官Cedric Francois称，“审查人员们没有接受我们的观点，也没有接受我们的专家顾问所同意的明确证据，即治疗的功能性益处”。他认为，鉴于现有工具和措施的局限性，评估药物对GA患者视力的影响极其困难，将这个作为主要指标进行后期研究是“不可能的”。

Apellis预计，EMA将在2024年1月的会议上对Syfovre采取否定意见。不过Apellis也表示，如果申请确实被否决，他们将会对该结果提出上诉，并寻求重新审查。

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依然是“全村”的希望

Apellis对于Syfovre的坚持，显然是可以理解的。较之Empaveli，Apellis认为Syfovre现阶段表现出更大的潜力。

作为首个用于治疗PNH的C3靶向疗法，Empaveli的销售额一直比较平稳。该药上市后的第一年销售额为6500万美元。今年上半年，Empaveli在美国创造了4270万美元的产品净收入，第三季度销售额为2390万美元。

未来，Empaveli在PNH领域还将面临更激烈竞争。罗氏的抗C5单抗crovalimab已申报上市，再生元/Alnylam的抗C5单抗pozelimab和RNAi疗法cemdisiran、阿斯利康的补体D抑制剂danicopan和ravulizumab皮下注射制剂、诺华的补体B抑制剂iptacopan等药物均处于III期临床阶段。

而Syfovre可见范围内的实质竞争对手，目前仅有来自安斯泰来子公司Iveric Bio开发的同适应症产品Izervay。

在Syfovre获批半年后，Izervay也被FDA批准用于治疗AMD引起的GA。Iveric声称，Izervay是第一个在两个III期试验中显示在12个月的主要终点上显著降低GA进展率的药物。

9月，Iveric公布了Izervay用于治疗上述适应症III期研究的24个月结果。

相比于安慰剂组，受试者在接受眼部注射Izervay治疗24个月时，Izervay组GA的病程得到明显延缓。安全性方面，未发现新的安全性信号，仅有两例受试者出现眼内炎，Izervay组患者脉络膜新生血管（CNV）发生率为12%，安慰剂组的患者为9%，总体与12个月的安全性相似。

安斯泰来已准备向FDA递交该试验数据以扩大Izervay的标签。Apellis自然也不能闲着。

为了集中资源在Syfovre上，今年夏天的副作用事件之后，Apellis表示，正在重组并裁员25%员工（约225个工作岗位），预计到2024年通过重组将节省高达3亿美元。

Francois称，公司正在积极采取行动，从而增强投资增长机会并实现长期成长，包括最大限度地利用Syfovre带来的重大机遇。这些举措有望使Apellis处于更有利的地位，虽然目前采取的措施是困难的，但也是必要的决定。

从今年第三季度财报来看，Syfovre的负面新闻确实对销售额造成了一定冲击，不过后续平稳上升的趋势图，应该让Apellis宽心不少。

在研发战略上，pegcetacoplan依然是重点。Apellis计划优先开发用于治疗免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）和C3肾小球病（C3G）的系统性pegcetacoplan药物，这两种疾病是尚未获得批准治疗的罕见肾脏疾病。Apellis预计，2024年发布的III期VALIANT试验数据，有望支持该药物在肾脏疾病中的疗效。

与此同时，Apellis取消了两个涉及沉默RNA与系统性pegcetacoplan组合的临床前开发项目的优先顺序，APL-1030（未公开适应症）和APL-2006（GA和湿性AMD）。

参考文献：
1、逃出专利悬崖：从安斯泰来史上最大收购案说起；同写意

2、Apellis裁员25%，重磅押注资源到GA药物上；同写意Biotech

3、眼科畅销药躲过安全风暴；生物制药小编

4、Apellis eye drug likely to be rejected in Europe, company says