FDA同日批准同一治疗领域的两种路线基因疗法，背后的研发公司却都股价大跌，释放了怎样的信号？

一位长期跟踪蓝鸟生物的分析师怎么也没想到，仅仅六年蓝鸟生物就发生了这样大的变化。他还记得，2017年美国血液病学会(ASH)年会在佐治亚州首府亚特兰大召开，那一年蓝鸟生物是会场中绝对的焦点，其带来的BB2121治疗多发性骨髓瘤患者以“3个月客观缓解率达到100%，27%完全缓解”的临床数据惊艳全场。彼时，蓝鸟生物股价飞涨超50%，直逼100美元/股。

然而，时间到了2023年，又到了美国血液病学会(ASH)年会召开之际，蓝鸟生物已经为市场带来了多款CGT疗法产品，其治疗镰状细胞病（SCD）的基因疗法Lyfgenia也在会议召开前夕获批，然而让这位分析师没想到的是，蓝鸟生物的股价已经不足3美元，市值甚至不足当年的二十分之一。

有意思的是，与蓝鸟生物Lyfgenia同一天获批的还有Vertex和CRISPR合作的基因编辑疗法Casgevy，同样也用于治疗镰状细胞病，这也是全球首款获得FDA批准的基因编辑疗法。

FDA一天批准两款基因疗法，它们背后的研发公司却迎来股价大跌，截至美国时间12月8日下午收盘，蓝鸟生物报2.86美元/股，跌幅40.54%；CRISPR Therapeutics报64.54美元/股，跌幅8.08%。这背后是否释放出市场对于基因疗法的态度？

另一方面，FDA同日批准同一治疗领域的两种不同的基因疗法，Lyfgenia定价310万美元，Casgevy定价220万美元，FDA是否意在鼓励竞争，让两款产品“卷价格”？不过有观点认为Casgevy“降维打击”Lyfgenia，这一赛道也要开始卷了？

如果视角回到国内公司，涉足基因疗法的上市公司舒泰神今日发布公告称，因有效性未达预期决定终止其处于Ib/II期阶段的产品STSG-0002的后续研发，而国内在基因编辑领域几乎没有上市公司的身影。那么，基因疗法领域让中国公司望而却步的原因又是什么？

CRISPR与蓝鸟之战：胜一方，或共输

无疑，两种获批治疗镰状细胞病的疗法都走在了同领域最前面的位置，突破性价值绝无仅有。但同在基因疗法这个生存无比严苛的“丛林”，两者内部之争或会分个高下，但一致面向现实，或都必然迎来生死攸关的关键时间节点，难论输赢。

蓝鸟如今也许笑着比哭着还难看。比起顶着首个CRIPSR/Cas9 基因编辑疗法光环的Casgevy，走慢病毒载体路线的蓝鸟生物Lyfgenia，在屡受质疑后尚且与“后来者”同一天并跑，且不占价格优势，实在处于尴尬的境地。而在资本市场表现上，蓝鸟如今仅3亿美元的市值与CRISPR一路上涨至50亿美元的表现对比起来，更是难堪。

蓝鸟Lyfgenia有苦难言。约在7年前便启动了研发，但此后，该产品的上市申请遭遇了一系列挫折。尤其在2021年，FDA 叫停了该产品面向18岁以下镰状细胞病患者的临床试验，原因是有患者发展为急性髓性白血病。此后，又由于接受治疗的患者出现了贫血现象，FDA于当年年底再次对Lyfgenia相关的临床研究进行部分搁置。

该产品是蓝鸟行至死穴活下去的一大筹码，然而却在同一天被告知要面临竞争对手的威胁，想想也是惨。

基因疗法领域，技术迭代本就最为严苛。近年来，蓝鸟的慢病毒载体路线屡受质疑，市场目光被同一领域更为前沿的CRISPR技术路线所夺取。

2013年前后，蓝鸟手握的慢病毒载体体外编辑技术还炙手可热，蓝鸟生物正是投资人眼中的香饽饽，彼时登陆纳斯达克，完成了1.16亿美元的IPO。接着在市场利好下，蓝鸟生物先是与BMS就CAR-T细胞疗法达成合作，后又跟再生元就开发和商业化新的细胞疗法达成合作。然而，蓝鸟辜负了市场对它的高期待，过去3年一路暴跌近99%。2020年起，一连串问题接踵而至，关闭欧洲业务、美国监管提交被推迟、经营被诟病……

2021年，其“余粮”缩短至只能支撑1年多，命运全部押注在FDA的审查批准上，叠加资本寒冬，蓝鸟不得不狂裁员、搬迁总部等方式来挤出现金流。已上市产品销售情况也是一路坎坷，远不及预期，自1992年成立以来，该公司每年都处于净亏损状态。曾经为蓝鸟生物造创造光荣与梦想的人，也开始先后离它去。

回到2013年，CRISPR公司才初初成立。而CRISPR技术是继初代ZFNs、二代TALEN之后最为主流的基因编辑工具之一，2012年由两位女科学家Emmanuelle Charpentier与Jennifer A. Doudna开发，被称为最为锋利的“基因剪刀”，两位科学家也于2020年斩获诺贝尔化学奖。顶着诺奖光环的Emmanuelle 创立了CRISPR Therapeutics，此后CRISPR与福泰、拜耳等多MNC达成了合作，备受业界关注。2016年，CRISPR在美股上市，上市时市值不到6亿美元，如今其市值已翻8倍，成为基因编辑领域市值最高的公司。

但回到现实，面向未来，作为CRISPR基因编辑领域跑出来的第一家公司，备受瞩目的CRISPR Therapeutics为何在获FDA批准后，也得到了股价下跌的反馈？

科学价值必然受到了业内肯定，毕竟11月在英国获批上市时，该公司股价大涨28%。但有业内人士告诉E药经理人，此次股价反倒有轻微跌幅，或主要是对同领域零商业化基础的担忧，即便比同疾病领域的蓝鸟生物产品便宜，但定价仍旧为天价，那更高的实际交易价格能不能降，如何降？

除此之外，虽然FDA肯定了Casgevy 的安全性，但仍不能排除有任何潜在风险，还需收集更多临床证据（在回输等不同步骤中可能仍会出现不同的情况）。另其药效能否持续，还存在很大的问号。

不过，基因编辑领域仍然是受到MNC玩家趋之若鹜的领域，例如诺华正在和Intellia合作研发CRISPR-Cas9基因编辑疗法OTQ923，也是针对镰状细胞病患者；诺华还曾引进Precision BioSciences的基因编辑技术，共同开发血红蛋白疾病产品；前不久，辉瑞也曾宣布与碱基编辑公司Beam宣布达成合作，共同推进肝脏、肌肉和中枢神经系统的三个罕见遗传疾病的体内碱基编辑疗法；拜耳也曾与基因编辑领域的公司Mammoth Biosciences达成合作，开发创新体内基因编辑疗法。

上市公司“失声”基因编辑疗法

有意思的是，伴随蓝鸟生物和CRISPR两家公司的产品获批，国内涉及“基因”概念的几家上市公司也遭遇了股价大跌，截至今日收盘，贝瑞基因跌6.13%、睿昂基因跌4.04%、三元基因跌7.37%、和元生物跌8.9%。更有意思的是，贝瑞基因、睿昂基因两家公司并非制药公司，而是基因测序、体外诊断领域的公司，前者更是在投资者互动平台直言，“暂不涉及基因编辑。”而三元基因、和元生物，前者聚焦于基因工程药物、疫苗，后者则是一家CGT CXO公司。

虽然未有直接证据证明这些公司的股价下跌与FDA批准两款基因疗法的上市有关，但这也反映出国内的基因疗法公司都较为年轻，鲜有上市公司涉足，尤其是在CRISPR/Cas9基因编辑领域，几乎没有上市公司的身影，甚至连旗下投资都少见。

事实上，基因疗法其实是一个较为宽泛的概念，CRISPR/Cas9基因编辑是其中利用CRISPR/Cas9技术对基因进行改造，并非所有的基因疗法都会用到这项技术。
E药经理人根据IT桔子数据统计，国内共有超过110家布局基因疗法的公司，其中有近50家公司布局了CRISPR/Cas9基因编辑疗法。Biotech方面，成立时间最早可追溯到2010年，融资轮次也已经到了D轮、E轮；大药企方面，三生制药、人福医药等公司有所布局。

具体而言，国内较为后期基因疗法仍然是腺相关病毒（AAV）疗法，信念医药和纽福斯两家公司的产品在国内进展较为领先，相继进入了临床III期。其中信念医药的BBM-H901用于预防B型血友病成年患者出血；纽福斯的NFS-01用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变。

此外，方拓生物、天泽云泰、嘉因生物等Biotech公司的腺相关病毒（AAV）基因疗法管线也已经进入了临床II期阶段。

大药企方面，三生制药曾在2019年投资了一家名为GenSight Biologics的法国Biotech，这家公司是全球最早开展光遗传学基因治疗研究的公司，其基因疗法LUMEVOQ已经完成了临床III期试验，不过在今年上半年因数据不足撤回了向EMA的上市申请。此外，这家公司目前也已经退市。

在CRISPR/Cas9基因编辑领域，国内公司的研发进度则更为靠前，仅有博雅辑因、邦耀生物等公司的管线刚刚进入了临床阶段，其中博雅辑因的ET-01，用于治疗输血依赖型β地中海贫血，也是国内首个进入临床的CRISPR/Cas9基因编辑疗法。

邦耀生物的BRL-101也是针对输血依赖型β-地中海贫血，目前已经公布了部分临床数据，截止2023年7月20日，10例患者给药后随访时间24.6个月，10例（100%）获得脱离输血依赖，TI持续时间最长者已达到37.2个月。

此外，本导基因的BD111虽然在今年刚刚获批IND，但该产品是是国内首个进入临床的体内基因编辑药物，该产品也已经在美国获批临床，是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。

而针对基因疗法在国内的挑战，百万元级别的细胞疗法支付难题尚且悬而未决，百万美元的基因疗法简直难上加难。曾有基因疗法Biotech负责人对E药经理人表示“如果支付端问题不解决，前期做起来其实是很难的。”

不过，也有业内人士表示，目前远未到讨论支付问题的阶段，因为对于国内企业而言，递送载体的技术难点也仍未解决，例如怎么去增强基因递送载体的靶向性；病毒载体靶向神经系统时，怎么较好地去跨越血统屏障，实现更高效率递送；新的递送载体问题以及基因疗法的药效可持续问题。他直言，如果在这些问题上实现突破，基因疗法的成本也将有很大的降低空间，支付端的压力也会减轻。

此外，该企业负责人还表示“得生产者得天下”，实验室中的研发让大家看到了基因疗法的潜力，一旦步入生产环节，困难接踵而来，因为不仅需要进行硬件上的投资，还需要掌握相关法律法规，生产相关的细节和工作量更是巨大。